Ионные каналопатии как вариант этиопатогенетического субстрата при судорожном синдроме: эпилепсия, обусловленная мутацией в гене KCNB1

Обоснование. Ионные каналопатии (ИК) являются результатом нарушения или изменения регуляции белков ионных каналов вследствие наследственных или приобретенных изменений. В клинической практике ИК имеют мультисистемную направленность; со стороны ЦНС основные клинические симптомокомплексы включают эпилепсию, атаксию различного генеза, нарушение когнитивных и поведенческих функций, гиперкинетические расстройства, цефалалгии, невропатическую боль, нарушение чувствительности, миокимии, миотонию, идиопатическую мышечную слабость, нарушение сна, снижение зрения и слуха. В последнее время ИК наиболее часто рассматриваются как триггер в развитии эпилепсии вне зависимости от типа каналов. Калиевые каналопатии (КК) являются самым многочисленным и разнообразным типом каналопатий по структуре, функциям, биофизическим и фармакологическим свойствам. В основе патогенеза КК лежит нарушение регуляции трансмембранного градиента К⁺, который, приводит к определенному нарушению в зависимости от подтипа калиевого канала.

Цель исследования: изучить данные научных публикаций с последующим структурированием информации и представить основные клинико-диагностические характеристики ИК с возможностями оптимальной терапии сопутствующих судорожных состояний.

Материал и методы. Поиск осуществлялся в поисковых системах MEDLINE, PubMed, Google Scholar, eLIBRARY по тегам «ионные каналопатии», «KCNB1». Были отобраны публикации, относящиеся к клиническим испытаниям, контролируемым исследованиям, системным обзорам и клиническим случаям. Всего анализу подверглись 25 научных публикаций с 2009 по 2024 г. Представлено клиническое наблюдение ребенка с эпилепсией, обусловленной мутацией в гене KCNB1 с положительным эффектом от таргетной терапии. Результаты. Рассмотрены основные эпилептогенные КК, терапия которых носит симптоматический характер. Однако, в отношении ряда эпилептогенных КК терапевтический подход имеет таргетную направленность с назначением конкретных противоэпилептических препаратов, имеющих максимальную эффективность в зависимости от вида ионного канала.

Заключение. Лечение эпилепсии при ионных каналопатиях должно определяться не только общепринятой стратегией по отношению к виду и типу припадков, но и в соответствии с выявленным генетическим дефектом.

1. Kim J-B Channelopathies. Korean J. Pediatr. 2014;57(1):1–18. doi: 10.3345/kjp.2014.57.1.1

2. Catteral WA. Ion Channel Voltage Sensors: Structure, Function, and Pathophysiology. Neuron. 2010;67(6):915–928. doi: 10.1016/j.neuron.2010.08.021

3. Kumar D, Ambasta RK, Kumar P. Mutational Consequences of Aberrant Ion Channels in Neurological Disorders. J. Membr. Biol. 2014;247(11):1083–1127. doi: 10.1007/s00232-014-9716-2

4. Kullmann DM. Neurological Channelopathies. Annu. Rev. Neurosci. 2010;33:151–172. doi: 10.1146/annurev-neuro060909-153122

5. Kessi M, Chen B, Peng J, Yan F, Yang L, Yin F. Calcium channelopathies and intellectual disability: a systematic review. Orphanet J. Rare Dis. 2021;16(1):219. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01850-0

6. Rivolta I, Binda A, Masi A, DiFrancesco JC. Cardiac and neuronal HCN channelopathies. Pfl ugers Arch. 2020;472(7):931–951. https://doi.org/10.1007/s00424-020-02384-3

7. Terragni B, Scalmani P, Franceschetti S, Cestele S, Mantegazza M. Post-translational dysfunctions in channelopathies of the nervous system. Neuropharmacology. 2018;132:31–42. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.05.028

8. Марахонов АВ, Вареников ГГ, Скоблов МЮ. Натриевые каналопатии: от молекулярной физиологии до медицинской генетики. Генетика. 2018;54(1):53–66. doi: 10.7868/S0016675818010095

9. Poroca DR, Pelis RM, Chappe VM. ClC Channels and Transporters: Structure, Physiological Functions, and Implications in Human Chloride Channelopathies. Front. Pharmacol. 2017;8:151. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00151

10. Jurkat-Rott K, Lerche H, Weber Y, Lehmann-Horn F. Hereditary channelopathies in neurology. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;686:305–334. doi: 10.1007/978-90-481-9485-8-18

11. Allen N. M, Weckhuysen S, Gorman K, King MD, Lerche H. Genetic potassium channel-associated epilepsies: Clinical review of the Kv family. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2020;24:105–116. doi: 10.1016/j.ejpn.2019.12.002

12. Харибегашвили АС, Евтушенко СК, Иванова МФ. О возможных новых нейрохимических механизмах патогенеза эпилепсии. Международный неврологический журнал. 2017;88(2):11–15. doi: 10.22141/2224-0713.2.88.2017.100192

13. Gambardella A, Labate A. The role of calcium channel mutations in human epilepsy. Prog. Brain Res. 2014;213:87–96. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-63326-2.00004-1

14. Cornet M-C, Cilio MR. Genetics of neonatal-onset epilepsies. Handb. Clin. Neurol. 2019;162:415–433. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64029-1.00020-5

15. Мельников КН, Вислобоков АИ., Колпакова МЭ, Борисова ВА, Игнатов ЮД. Калиевые ионные каналы клеточных мембран. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2009;7(1):3–27. https://cyberleninka.ru/article/n/kalievye-ionnye-kanaly-kletochnyh-membran?ysclid=m9adbrj3k5365934343.

16. D’Adamo MC, Liantonio A, Rolland J-F, Pessia M, Imbrici P. Kv1.1 Channelopathies: Pathophysiological Mechanisms and Therapeutic Approaches. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(8):2935. https://doi.org/10.3390/ijms21082935

17. Vivekanandam V, Männikkö R, Matthews E, Hanna MG. Improving genetic diagnostics of skeletal muscle channelopathies. Expert Rev. Mol. Diagn. 2020;20(7):725–736. https://doi.org/10.1080/14737159.2020.1782195

18. Wykes RC, Lignani G. Gene therapy and editing: Novel potential treatments for neuronal channelopathies. Neuropharmacology. 2018;132:108–117. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.05.029

19. De Kovel CGF, Syrbe S, Brilstra EH, Verbeek N, Kerr B, Dubbs H, Bayat A, Desai S, Naidu S, Srivastava S, Cagaylan H, Yis U, Saunders C, Rook M, Plugge S, Muhle H, Afawi Z, Klein K-M, Jayaraman V, Rajagopalan R, Goldberg E, Marsh E, Kessler S, Bergqvist C, Conlin LK, Krok BL, Thiff ault I, Pendziwiat M, Helbig I, Polster T, Borggraefe I, Lemke JR, Van den Boogaardt M-J, Møller RS, Koeleman BPC. Neurodevelopmental Disorders Caused by De Novo Variants in KCNB1 Genotypes and Phenotypes. JAMA Neurol. 2017;74(10):1228–1236. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1714

20. Bar C, Barcia G, Jennesson M, Le Guyader G, Schneider A, Mignot C, Lesca G, Breuillard D, Montomoli M, Keren B, Doummar D, Billette de Villemeur T, Afenjar A, Marey I, Gerard M, Isnard H, Poisson A, Dupont S, Berquin P, Meyer P, Genevieve D, De Saint Martin A, El Chehadeh S, Chelly J, Guët A, Scalais E, Dorison N, Myers CT, Meff ord HC, Howell KB, Marini C, Freeman JL, Nica A, Terrone G, Sekhara T, Lebre A-S, Odent S, Sadleir LG, Munnich A, Guerrini R, Scheff er IE, Kabashi E, Nabbout R. Expanding the genetic and phenotypic relevance of KCNB1 variants in developmental and epileptic encephalopathies: 27 new patients and overview of the literature. Human Mutation. 2019;1–12. https://doi.org/10.1002/humu.23915

21. Krüger J, Lerche H. Retigabine and gabapentin restore channel function and neuronal fi ring in a cellular model of an epilepsyassociated dominant-negative KCNQ5 variant. Neuropharmacology. 2024;250:109892. doi: 10.1016/j.neuropharm.2024.109892

22. Púa-Torrejón RC, González-Alguacil E, Soto-Insuga V, Moreno-Cantero T, Ortiz-Cabrera NV, Pérez-Poyato MS, Falcó-Rojas MLR, García-Peñas JJ. Variabilidad de la expresión clínica de la encefalopatía KCNB1. Rev. Neurol. 2021;73(12):403–408. doi: 10.33588/rn.7312.2021267

23. Zheng Y, Chen J. Voltage-gated potassium channels and genetic epilepsy. Front. Neurol. 2024;15:1466075. doi: 10.3389/fneur.2024.1466075

24. Munch AS, Saljic A, Boddum K, Grunnet M, Hougaard C, Jespersen T. Pharmacological rescue of mutated Kv3.1 ion-channel linked to progressive myoclonus epilepsies. Eur. J. Pharmacol. 2018;833:255–262. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.06.015

25. Al-Eitan LN, Al-Dalalah IM, Elshammari AK, Khreisat WH, Almasri AY. The Impact of Potassium Channel Gene Polymorphisms on Antiepileptic Drug Responsiveness in Arab Patients with Epilepsy. J. Pers. Med. 2018;8(4):37. doi: 10.3390/jpm8040037