Атаксии с нарушением репарации ДНК у пациентов взрослого возраста: описание серии клинических случаев и обзор литературы

Введение. Атаксии с нарушением репарации ДНК — группа наследственных заболеваний с широким спектром неврологических и экстраневральных проявлений. Ввиду значительного клинического полиморфизма существуют объективные трудности в дифференциальной диагностике данной группы атаксий. Цель исследования — анализ клинической картины и данных лабораторно-инструментальных обследований серии генетически подтвержденных случаев атаксий с нарушением репарации ДНК у пациентов взрослого возраста. Материал и методы. Обследованы 55 пациентов с атаксиями дегенеративного генеза. Проведены клиническая оценка, стимуляционная электромиография, МРТ головного мозга, анализы крови на альфа-фетопротеин, иммуноглобулины, холестерин и альбумин, активность креатинфосфокиназы. Для генотипирования использовали технологии массового параллельного секвенирования (MPS), в том числе оригинальную мультигенную панель. Результаты. Верифицированы 8 (14,5%) пациентов с различными формами атаксий с нарушением репарации ДНК: 5 больных с атаксией-телеангиэктазией, 3 — с атаксией с окуломоторной апраксией 1-го и 2-го типов. Охарактеризованы клинические особенности данных атаксий, выявлено преобладание атипичных форм атаксии-телеангиэктазии в выборке российских пациентов взрослого возраста. Фенотипы атаксий с окуломоторной апраксией 1-го и 2-го типов соответствовали классическим описаниям. Ряд выявленных мутаций в генах АТМ и SETX описываются впервые. Заключение. У российских пациентов взрослого возраста атаксии с нарушением репарации ДНК являются распространенной группой заболеваний. Они представлены атаксией-телеангиэктазией, атаксией с окуломоторной апраксией 1-го и 2-го типов, нередко обусловленных новыми мутациями. Методом выбора для ДНК-диагностики данных форм атаксий является использование технологий MPS.

нарушения репарации ДНК, атаксия-телеангиэктазия, атаксия с окуломоторной апраксией, клиническая картина, генетическая диагностика

1. McKinnon P.J. DNA repair deficiency and neurological disease. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(2):100–112. https://doi.org/10.1038/nrn2559.

2. Ratnaparkhe M., Hlevnjak M., Kolb T., Jauch A., Maass K.K. et al. Genomic profiling of Acute lymphoblastic leukemia in ataxia telangiectasia patients reveals tight link between ATM mutations and chromothripsis. Leukemia. 2017;31(10):20482056. https://doi.org/10.1038/leu.2017.55.

3. Teive H.A.G., Moro A., Moscovich M., Arruda W.O., Munhoz R.P., Raskin S., Ashizawa T. Ataxia-telangiectasia A historical review and a proposal for a new designation: ATM syndrome. Journal of the Neurological Sciences. 2015;355(1–2):3–6. https://doi.org/10.1016/j.jns.2015.05.022.

4. Cortese A., Simone R., Sullivan R. et al. Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. Nat Genet. 2019;51(4):649–658.

5. Руденская Г.Е., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Атаксии с окуломоторной апраксией: клинико-генетические характеристики и ДНК-диагностика. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(10):58–63.

6. Gilmore E.C. DNA repair abnormalities leading to ataxia: shared neurological phenotypes and risk factors. Neurogenetics. 2014;15(4):217–228. https://doi.org/10.1007/s10048-0140415-z.

7. Rothblum-Oviatt C., Wright J., Lefton-Greif M.A., McGrathMorrow S.A., Crawford T.O., Lederman H.M. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2016;11(1). https://doi.org/10.1186/s13023-016-0543-7.

8. Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Клюшников С.А. и др. Оригинальная таргетная генетическая панель для диагностики нейродегенеративных заболеваний на основе секвенирования следующего поколения: первый опыт применения. Современные технологии в медицине. 2016;8(4):185–190. https://doi.org/10.17691/stm2016.8.4.23.

9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;16(7):4–17.

10. Cavalieri S., Funaro A., Porcedda P., Turinetto V., Migone N., Gatti R.A., Brusco A. ATM mutations in Italian families with ataxia telangiectasia include two distinct large genomic deletions. Human Mutation. 2006;27(10):1061–1061. https://doi.org/10.1002/humu.9454.

11. Mosesso P., Piane M., Palitti F., Pepe G., Penna S., Chessa L. The novel human gene aprataxin is directly involved in DNA singlestrand-break repair. CMLS Cellular and Molecular Life Sciences. 2005;62(4):485–491. https://doi.org/10.1007/s00018-004-4441-0.

12. Ferrarini M., Squintani G., Cavallaro T., Ferrari S., Rizzuto N., Fabrizi G.M. A novel mutation of aprataxin associated with ataxia ocular apraxia type 1: Phenotypical and genotypical characterization. Journal of the Neurological Sciences. 2007;260(1–2):219–224. https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.05.015.

13. Anheim M., Monga B., Fleury M., Charles P., Barbot C., Salih M. et al. Ataxia with oculomotor apraxia type 2: clinical, biological and genotype/phenotype correlation study of a cohort of 90 patients. Brain. 2009;132(10):2688–2698. https://doi.org/10.1093/brain/awp211.

14. Renaud M., Moreira M.-C., Ben Monga B., Rodriguez D., Debs R., Charles P. et al. Clinical, Biomarker, and Molecular Delineations and Genotype-Phenotype Correlations of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 1. JAMA Neurology. 2018;75(4):495. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.4373.

15. Moin M., Aghamohammadi A., Kouhi A., Tavassoli S., Rezaei N., Ghaffari S.-R. et al. Ataxia-Telangiectasia in Iran: Clinical and Laboratory Features of 104 Patients. Pediatric Neurology. 2007;37(1):21–28. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2007.03.002.

16. Suspitsin E., Sokolenko A., Bizin I., Tumakova A., Guseva M., Sokolova N. et al. ATM mutation spectrum in Russian children with ataxia-telangiectasia. European Journal of Medical Genetics. 202;63(1):103630. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2019.02.003.

17. Руденская Г.Е., Щагина О.А., Амплеева М.А., Коновалов Ф.А. Атаксия-телеангиэктазия с редким фенотипом и необычной родословной. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(6):101–106. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119061

18. Halaby M.-J., Hibma J.C., He J., Yang D.-Q. ATM protein kinase mediates full activation of Akt and regulates glucose transporter 4 translocation by insulin in muscle cells. Cellular Signalling. 2008;20(8):1555–1563. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2008.04.011.

19. Levy A., Lang A.E. Ataxia-telangiectasia: A review of movement disorders, clinical features, and genotype correlations. Movement Disorders. 2018;33(8):1238–1247. https://doi.org/10.1002/mds.27319.

20. Zhou S., Gu L., He J., Zhang H., Zhou M. MDM2 Regulates Vascular Endothelial Growth Factor mRNA Stabilization in Hypoxia. Molecular and Cellular Biology. 2011;31(24):49284937. https://doi.org/10.1128/mcb.06085-11.

21. Anheim M., Tranchant C., & Koenig, M. The Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias. New England Journal of Medicine. 2012;366(7):636–646. https://doi.org/10.1056/nejmra1006610.

22. Manto M., Huisman T. The Cerebellum: disorders and treatment. Elsevier, 2018.

23. Renshaw A. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. Advances in Anatomic Pathology. 2007;14(2);147:1342. https://doi.org/10.1097/pap.0b013e31803255cc.

24. Nanetti L., Cavalieri S., Pensato V., Erbetta A., Pareyson D., Panzeri M. et al. SETX mutations are a frequent genetic cause of juvenile and adult onset cerebellar ataxia with neuropathy and elevated serum alpha-fetoprotein. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8(1):123. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-123.

25. Yoon G., Caldecott K.W. Nonsyndromic cerebellar ataxias associated with disorders of DNA single-strand break repair. The Cerebellum: Disorders and Treatment. Elsevier, 2018. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-64189-2.00007-x.

26. Bielorai B., Fisher T., Waldman D., Lerenthal Y., Nissenkorn A., Tohami T. et al. Acute Lymphoblastic Leukemia in Early Childhood as the Presenting Sign of Ataxia-Telangiectasia Variant. Pediatric Hematology and Oncology. 2013;30(6):574–582. https://doi.org/10.3109/08880018.2013.777949.

27. Tang S.Y., Shaikh A.G. Past and Present of Eye Movement Abnormalities in Ataxia-Telangiectasia. The Cerebellum. 2018;18(3):556–564. https://doi.org/10.1007/s12311-0180990-x.

28. Saunders-Pullman R.J., Gatti R. Ataxia-telangiectasia: Without ataxia or telangiectasia? Neurology. 2009;73(6):414–415. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181b39140.

29. Verhagen M., Abdo W., Willemsen M., Hogervorst F., Smeets D., Hiel J. et al. Clinical spectrum of ataxia-telangiectasia in adulthood. Neurology. 2009;73(6):430–437. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181af33bd.

30. Micol R., Ben Slama L., Suarez F., Le Mignot L., Beauté J., Mahlaoui N. et al. Morbidity and mortality from ataxiatelangiectasia are associated with ATM genotype. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011;128(2):382–89. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.03.052.

31. Schieving J.H., de Vries M., van Vugt J.M.G., Weemaes C., van Deuren M., Nicolai J., et al. Alpha-fetoprotein, a fascinating protein and biomarker in neurology. European Journal of Paediatric Neurology. 2014;18(3):243–248. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2013.09.003.

32. Al–Baradie R. & Chaudhary M. Ataxia-telangiectasia: future prospects. The Application of Clinical Genetics. 2014;7:159–164. https://doi.org/10.2147/tacg.s35759.

33. Salman M.S. Epidemiology of Cerebellar Diseases and Therapeutic Approaches. The Cerebellum. 2017;17(1):4–11. https://doi.org/10.1007/s12311-017-0885-2.

34. Bennett C.L., Dastidar S.G., Ling S.–C., Malik B., Ashe T., Wadhwa M. et al. Senataxin mutations elicit motor neuron degeneration phenotypes and yield TDP-43 mislocalization in ALS4 mice and human patients. Acta Neuropathologica. 2018;136(3):425–443. https://doi.org/10.1007/s00401-0181852-9.

35. Brugger F., Schüpbach M., Koenig M., Müri R., Bohlhalter S., Kaelin–Lang A. et al. The Clinical Spectrum of Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. Movement Disorders Clinical Practice. 2014;1(2):106–109. https://doi.org/10.1002/mdc3.12021.

36. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Глотова Н.А., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А. Семейный случай атаксии с окуломоторной апраксией: первое наблюдение в Российской популяции. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(2):34–39.

37. Rudenskaya G., Marakhonov A., Shchagina O., Lozier E., Dadali E., Akimova I. et al. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 4 with PNKP Common “Portuguese” and Novel Mutations in Two Belarusian Families. Journal of Pediatric Genetics. 2019;8(2):58–62. https://doi.org/10.1055/s-0039-1684008.

38. Yoon G., Caldecott K.W. Nonsyndromic cerebellar ataxias associated with disorders of DNA single-strand break repair. The Cerebellum: Disorders and Treatment. Elsevier, 2018. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-64189-2.00007-x.