Возможные биомаркеры эффективности терапии при рассеянном склерозе

Применение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), сопряжено с изменением реактивности иммунной системы. Препараты интерферонов IFN-β-1a и IFN-β-1b входят в первую линию лечения рассеянного склероза (РС). Однако как белковые субстанции препараты IFN-β потенциально иммуногенны с возможным образованием через 3–6 месяцев после начала лечения в сыворотке крови пациентов с РС нейтрализующих антител (НАТ), блокирующих активность молекул интерферона. Выявление НАТ к применяемому препарату интерферона позволяет своевременно изменить стратегию ведения пациента. В качестве прогностического биомаркера эффективности применения IFN-β также может рассматриваться уровень провоспалительных и проапоптотических каспаз в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. Кроме того, определенное прогностическое значение имеет определение микроРНК, нейрофиламентов в сыворотке крови и секреторных гликопротеинов (хитиназ) в цереброспинальной жидкости. Повышение специфичности действия лекарственных препаратов, поиск новых звеньев патогенеза как мишеней терапевтического воздействия, нахождение эффективных биомаркеров является основным направлением лечения РС в настоящее время. В обзоре рассмотрено современное понимание механизмов РС, роль инфекционных агентов в инициации нейровоспаления, обсуждаются прогностические биомаркеры основных методов патогенетической терапии.

1. Abate S.M., Ahmed Ali S., Mantfardo B., Basu B. Rate of Intensive Care Unit admission and outcomes among patients with coronavirus: A systematic review and Meta-analysis. PLoS One. 2020;15(7):e0235653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235653

2. Ghayda R.A., Lee J., Lee J.Y., Kim D.K., Lee K.H., Hong S.H. et al. Correlations of Clinical and Laboratory Characteristics of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Environ Res. Public Health. 2020;17(14):E5026. https://doi.org/10.3390/ijerph17145026

3. Potere N., Valeriani E., Candeloro M., Tana M., Porreca E., Abbate A. et al. Acute complications and mortality in hospitalized patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2020;24(1):389. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03022-1

4. Lazibat I., Rubinić Majdak M., Županić S. Multiple Sclerosis: new aspects of immunopathogenesis. Acta Clin. Croat. 2018;57:352–361. https://doi.org/10.20471/acc.2018.57.02.17

5. Dhib-Jalbut S., Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:17–24. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c97d99

6. Podbielska M., Banik N.L., Kurowska E., Hogan E.L. Myelin recovery in multiple sclerosis: the challenge of remyelination. Brain Sci. 2013;3(3):1282–1324. https://doi.org/10.3390/brainsci3031282

7. Chaudhuri A. Multiple sclerosis is primarily a neurodegenerative disease. J. Neural. Transm. (Vienna). 2013;120(10):1463–1466. https://doi.org/10.1007/s00702-013-1080-3

8. Goverman J., Woods A., Larson L., Weiner L.P., Hood L., Zaller D.M. Transgenic mice that express a myelin basic protein-specific T cell receptor develop spontaneous autoimmunity. Cell. 1993;72(4):551–60. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90074-Z

9. Steelman A.J. Infection as an environmental trigger of multiple sclerosis disease exacerbation. Front. Immunol. 2015;6:520. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00520

10. Cauwels A., Tavernier J. Tolerizing Strategies for the Treatment of Autoimmune Diseases: From ex vivo to in vivo Strategies. Front. Immunol. 2020;11:674. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00674

11. Dhib-Jalbut S., Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:17–24. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c97d99

12. Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Астахов П.В., Сергеев С.А., Оспельникова Т.П. Влияние иммуномодулирующей терапии на продукцию цитокинов при рассеянном склерозе. Альманах клинической медицины. 2006;13:55–56. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-immunomoduliruyuschey-terapii-na-produktsiyu-tsitokinovpri-rasseyannom-skleroze

13. Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Оспельникова Т.П. Иммуномодулирующая терапия при рассеянном склерозе. Альманах клинической медицины. 2005;8(3):68–70. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunomoduliruyuschaya-terapiya-pri-rasseyannomskleroze

14. Racke M.K., Lovett-Racke A.E., Karandikar N.J. The mechanism of action of glatiramer acetate treatment in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:25–30. https://doi.org/10.1007/s13317-018-0109-x

15. Ospelnikova T., Lizhdvoy V.Yo., Sidorova O.P., Kotov S.V., Yershov F.I. PO98 Therapeutic potential of IFN inducer in Multiple Sclerosis. Cytokine. 2012;59(3):550. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.06.186

16. Gholamzad M., Ebtekar M., Ardestani M.S., Azimi M., Mahmodi Z., Mousavi M.J,. et al. A comprehensive review on the treatment approaches of multiple sclerosis: currently and in the future. Inflammation Research. 2019;68(1):25–38. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1185-0

17. Ghafouri-Fard S., Mohammad Taheri M. A Comprehensive Review of Non-Coding RNAs Functions in Multiple Sclerosis. Eur. J. Pharmacol. 2020;879:173127. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173127

18. Кулакова О.Г., Баулина Н.М., Попова Е.В., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Участие микроРНК в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;8:147. https://doi.org/10.17116/jnevro2018118082128

19. Kremer D., Küry P., Dutta R. Promoting remyelination in multiple sclerosis: current drugs and future prospects. Mult. Scler. 2015;21(5):541–549. https://doi.org/10.1177/1352458514566419

20. Foale S., Berry M., Logan A., Fulton D., Ahmed Z. LINGO-1 and AMIGO3, potential therapeutic targets for neurological and dysmyelinating disorders? Neural Regen Res. 2017;12(8):1247. https://doi.org/10.4103/1673-5374.213538

21. Pawlitzki M., Zettl U.K., Ruck T., Rolfes L., Hartung H.P., Meuth S.G. Merits and culprits of immunotherapies for neurological diseases in times of COVID-19. EBioMedicine. 2020;56:102822. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102822

22. Berger J.R., Brandstadter R., Bar-Or A. COVID-19 and MS disease-modifying therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(4):e761. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000761

23. Barzegar M., Mirmosayyeb O., Ghajarzadeh M., Nehzat N., Vaheb S., Shaygannejad V., Vosoughi R. Characteristics of COVID-19 disease in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102276. https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102276

24. Harris V.K., Tuddenham J.F., Sadiq S.A. Biomarkers of multiple sclerosis: current findings. Degener. Neurol Neuromuscul Dis. 2017;7:19–29. https://doi.org/10.2147/DNND.S98936

25. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. М.: «МЕДпресс-информ»; 2010:272.

26. Sorensen P.S. Neutralizing antibodies against interferon-Beta. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2008;1(2):125–41. https://doi.org/10.1177/1756285608095144

27. Оspelnikovа T.P., Моrоzоvа O.V., Isaevа E.I., Lizhdvoy V.Yu., Коtоv S.V., Еrshov F.I. Innate and Adaptive Immunity during Long-term Treatment of Multiple Sclerosis with Interferon Beta 1a. Journal of General and Emergency Medicine. 2017;2(2):014. . www.scientonline.orgwww.scientonline.org J Gen Emerg Med. Research Article

28. Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon. Neurology. 2007;68(24 Suppl 4):16–22. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000277705.63813.84

29. Бурсагова Б.И., Пак Л.А., Студеникин В.М., Кузенкова Л.М. Проблема нейтрализующих антител в терапии рассеянного склероза. Педиатрическая фармакология. 2011;8(5):61–64. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/problema-neytralizuyuschih-antitel-v-terapii-rasseyannogo-skleroza

30. Bertolotto A., Capobianco M., Amato M.P., Capello E., Capra R., Centonze D. et al. Italian Multiple Sclerosis Study group. Guidelines on the clinical use for the detection of neutralizing antibodies (NAbs. to IFN beta in multiple sclerosis therapy: report from the Italian Multiple Sclerosis Study group. Neurol. Sci. 2014;35(2) 307–16. https://doi.org/10.1007/s10072-013-1616-1

31. Лиждвой В.Ю., Оспельникова Т.П., Котов С.В. Влияние нейтрализующих антител к интерферону-бета на прогрессирование рассеянного склероза. Альманах клинической медицины. 2016;44(3):318–323. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-3-318-323 URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-neytralizuyuschih-antitel-kinterferonu-beta-na-progressirovanie-rasseyannogo-skleroza

32. Оспельникова Т.П., Лиждвой В.Ю. Нейтрализующие антитела как маркеры эффективности терапии рассеянного склероза препаратами интерферона-бета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(8, вып.2):153–154.

33. Hesse D., Sørensen P.S. Using measurements of neutralizing antibodies: the challenge of IFN-beta therapy. Eur. J. Neurol. 2007;14(8):850–9. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2007.01769.x

34. Hesse D., Sellebjerg F., Sorensen P.S. Absence of MxA induction by interferon beta in patients with MS reflects complete loss of bioactivity. Neurology. 2009;73(5):372–7. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181b04c98

35. Farrell R.A., Espasandin M., Lakdawala N., Creeke P.I., Worthington V., Giovannoni G. Incorporation of an interferon-β neutralizing antibody assay into routine clinical practice. Mult. Scler. 2011;17(11):1333–40. https://doi.org/10.1177/1352458511412654

36. Massart C, Gibassier J, Oger J, Le Page E, Edan G. Neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: analytical evaluation for validation of a cytopathic effect assay. Clin. Chim. Acta. 2007;377(1–2):185–191. https://doi.org/10.1016/j.cca.2006.09.021

37. Оспельникова Т.П., Колодяжная Л.В., Табаков В.Ю., Ершов Ф.И. Патент на изобретение РФ № 2626832 от 02.03.2016, опубликован: 02.08.2017. Способ определения нейтрализующих антител в сыворотке крови больных рассеянным склерозом, леченных препаратами интерферона-бета.

38. Lallemand C., Meritet J.F., Erickson R., Grossberg S.E., Roullet E., Lyon-Caen O., Lebon P., Tovey M.G. Quantification of neutralizing antibodies to human type I interferons using division-arrested frozen cells carrying an interferon-regulated reporter-gene. J. Interferon Cytokine Res. 2008;28(6):393–404. https://doi.org/10.1089/jir.2007.0142

39. Baranzini S.E., Mousavi P., Rio J., Caillier S.J., Stillman A., Villoslada P., Wyatt M.M., Comabella M., Greller L.D., Somogyi R., Montalban X., Oksenberg J.R. Transcription-based prediction of response to IFNbeta using supervised computational methods. PLoS Biol. 2005;3(1):e2. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030002

40. Ning X., Wang Y., Jing M., Sha M., Lv M., Gao P., Zhang R., Huang X., Feng J.M., Jiang Z. Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS, and IRF3. Mol. Cell. 2019;74(1):19–31.e7. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.013

41. Chawla-Sarkar M., Lindner D.J., Liu Y.F., Williams B.R., Sen G.C., Silverman R.H., Borden E.C. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. Apoptosis. 2003;8(3):237–49. https://doi.org/10.1023/a:1023668705040

42. Keane R.W., Dietrich W.D., de Rivero Vaccari J.P. Inflammasome Proteins As Biomarkers of Multiple Sclerosis. Front. Neurol. 2018; 9:135. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00135

43. Kadowaki A., Quintana F.J. The NLRP3 inflammasome in progressive multiple sclerosis. Brain. 2020;143(5):1286–1288. https://doi.org/10.1093/brain/awaa135

44. Deerhake M.E., Biswas D.D., Barclay W.E., Shinohara M.L. Pattern Recognition Receptors in Multiple Sclerosis and Its Animal Models. Front. Immunol. 2019; 0:2644. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02644

45. Inoue M., Williams K.L., Oliver T., Vandenabeele P., Rajan J.V., Miao E.A., Shinohara M.L. Interferon-β therapy against EAE is effective only when development of the disease depends on the NLRP3 inflammasome. Sci. Signal. 2012;5(225):ra38. https://doi.org/10.1126/scisignal.2002767