Асимметричный диметиларгинин как биохимический маркер дисфункции эндотелия при основных подтипах ишемического инсульта у мужчин трудоспособного возраста

Цель исследования: определить уровень асимметричного диметиларгинина (АДМА) в плазме крови и оценить его роль в развитии эндотелиальной дисфункции при различных патогенетических подтипах инсульта у мужчин трудоспособного возраста (18–50 лет).

Материал и методы. Исследование проведено на выборке из 125 больных мужчин в возрасте 18–50 лет (средний возраст составил 42,6 ± 5,3 года) с различными подтипами ишемического инсульта (ИИ), поступивших в неврологическое отделение в период до пандемии COVID-19. В исследование включено 60 пациентов с атеротромботическим инсультом (АТИ), 46 пациентов с лакунарным инсультом (ЛИ) и 19 пациентов с кардиоэмболическим инсультом (КЭИ). Подтип ИИ определялся на основании классификации TOAST. Были проведены оценка факторов риска, детальный соматический и неврологический осмотры, нейровизуализационное исследование головного мозга, ультразвуковое исследование магистральных артерий головы, лабораторное исследование.

Результаты. У пациентов в возрасте 18–50 лет с различными подтипами ИИ выявлялись следующие факторы риска: артериальная гипертензия — в 83,2% случаев, дислипидемия — в 50,4%, сахарный диабет — в 8%, курение — в 67,2%, употребление алкоголя — в 29,6%, ожирение — в 16,8%, нарушение ритма сердца — в 12%, перенесенный инсульт в анамнезе — в 16,8%, перенесенный ранее острый инфаркт миокарда — в 10,4% случаев. АДМА был выше у пациентов с АТИ и с ЛИ по сравнению с пациентами с КЭИ. У пациентов с АТИ были самые высокие уровни АДМА. Пациенты с АТИ в возрасте 41–50 лет имели более высокие уровни АДМА по сравнению с пациентами в возрасте 31–40 лет. У пациентов с ЛИ и КЭИ более высокие уровни АДМА были в возрасте 31–40 лет по сравнению с пациентами в возрасте 41–50 лет. Выявлены значимые корреляции между уровнем АДМА и отдельными факторами риска при различных подтипах ИИ.

Заключение. Изменения уровня АДМА связано с развитием и прогрессированием атеросклероза и эндотелиальной дисфункции у мужчин 18–50 лет с различными подтипами ИИ.

1. Wang X, He B. Endothelial dysfunction: molecular mechanisms and clinical implications. MedComm. 2024;5(8):e651. doi: 10.1002/mco2.651.

2. Tuttolomondo A Daidone M Pinto A. Endothelial dysfunction and inflammation in ischemic stroke pathogenesis. Curr Pharm Des. 2020;26(34):4209–4219. doi: 10.2174/1381612826666200417154126

3. Iadecola C. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron. 2017;96(1):17–42. doi: 10.1016/j.neuron.2017.07.030

4. Madden JA. Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke. Neurology. 2012;79(13 Suppl1):S58-62. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182695836

5. Poggesi A, Pasi M, Pescini F, Pantoni L, Inzitari D. Circulating biologic markers of endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease: a review. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):72–94. doi: 10.1038/jcbfm.2015.116.

6. Zhang J. Biomarkers of endothelial activation and dysfunction in cardiovascular diseases. Rev Cardiovasc Med. 2022;23(2):73. doi: 10.31083/j.rcm2302073.

7. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh 3rd E.E. Classification of subtype of acute ischemic stroke definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 1993;24(1):35–41. doi: 10.1161/01.str.24.1.35

8. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340:1111–1115. doi: 10.1016/0140-6736(92)93147-F

9. Бокерия ЛА, Бокерия ОЛ, Базарсадаева ТС, Салия НТ, Донаканян СА, Биниашвили МБ, Таскина ВЮ. Характеристика NO-зависимой ауторегуляции тканевого кровотока при идиопатической фибрилляции предсердий. Анналы аритмологии. 2013;10(2):94–101.

10. Прибылова НН, Беззубцева МВ, Прибылов СА, Барбашина ТА, Осипова ОА. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического инсульта. Трудный пациент. 2016;6-7:14:17–20.

11. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksäss A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Bäck M, Badimon L, Cosentino F, De Carlo M, Dorobantu M, Harrison DG, Guzik TJ, Hoefer I, Morris PD, Norata GD, Suades R, Taddei S, Vilahur G, Waltenberger J, Weber C, Wilkinson F, Bochaton-Piallat M-L., Evans PC. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

12. George MG. Risk Factors for Ischemic Stroke in Younger Adults: A Focused Update. Stroke. 2020;51(3):729–735. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.024156

13. Hauer AJ, Ruigrok YM, Algra A, Dijk EJ, Koudstaal PJ, Luijckx GJ, Nederkoorn PJ, Oostenbrugge RJ, Visser MC, Wermer MJ, Kappelle LJ, Klijn CJ.M.; Dutch Parelsnoer Institute‐Cerebrovascular Accident Study Group. Age‐specific vascular risk factor profiles according to stroke subtype. J Am Heart Assoc. 2017;6:e005090. doi: 10.1161/JAHA.116.005090

14. Dittrich TD, Schneider T, Katan M, Luft AR, Mono ML, Bolognese M, Nedeltchev K, Kahles T, Arnold M, Heldner M, Michel P, Carrera E, Rodic B, Cereda CW, Peters N, Bonati LH, Renaud S, Humm AM, Medlin F, Albert S, Sturzenegger R, Tarnutzer AA, Siebel P, Baumgärtner M, Berger C, Mordasini P, Vehoff J, De Marchis GM.; Swiss Stroke Registry Investigators. Risk Factors, Treatments, and Outcomes of Adults Aged < 55 Years With Acute Ischemic Stroke With Undetermined Versus Determined Pathogenesis: A Nationwide Swiss Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2024;13(23):e036761. doi: 10.1161/JAHA.124.036761

15. Gerdanovics A, Stănescu IC, Mîrza CM, Dogaru GB, Nicula CA, Boarescu PM, Gerdanovics CA, Bulboacă AE. Proinflammatory Risk Factors in Patients with Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Antioxidants (Basel). 2025;14(10):1229. doi: 10.3390/antiox14101229

16. Tohgi H, Tajima T, Konno T, Towada S, Kamata A, Yamazaki M. The risk of cerebral infarction in non-valvular atrial fibrillation: Effects of age, hypertension and antihypertensive treatment. Eur. Neurol. 1991;31:126–130. doi: 10.1159/000116661

17. Park JH, Ovbiagele B, Hong KS, Kwon SU. Association of Systolic Blood Pressure with Progression of Symptomatic Intracranial Atherosclerotic Stenosis. J. Stroke. 2017;19:304–311. doi: 10.5853/jos.2017.00136.

18. Kozera GM, Dubaniewicz M, Zdrojewski T, Madej-Dmochowska A, Mielczarek M, Wojczal J, Chwojnicki K, Swierblewska E, Schminke U, Wyrzykowski B, Nyka WM.; SOPKARD Study Group. Cerebral vasomotor reactivity and extent of white matter lesions in middle-aged men with arterial hypertension: A pilot study. Am. J. Hypertens. 2010;23:1198–1203. doi: 10.1038/ajh.2010.152

19. Rundek T, Hundle R, Ratchford E, Ramas R, Sciacca R, Di Tullio MR, Boden-Albala B, Miyake Y, Elkind MS.V., Sacco RL, Homma S. Endothelial dysfunction is associated with carotid plaque: A cross-sectional study from the population based Northern Manhattan Study. BMC Cardiovasc. Disord. 2006;6:35. doi: 10.1186/1471-2261-6-35

20. Knottnerus IL.H., Ten Cate H, Lodder J, Kessels F, van Oostenbrugge RJ. Endothelial dysfunction in lacunar stroke: A systematic review. Cerebrovasc. Dis. 2009;27:519–526. doi: 10.1159/000212672

21. Stevenson SF, Doubal FN, Shuler K, Wardlaw JM. A Systematic Review of Dynamic Cerebral and Peripheral Endothelial Function in Lacunar Stroke Versus Controls. Stroke. 2010;41:e434–e442. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.569855

22. Micieli G, Bosone D, Zappoli F, Marcheselli S, Argenteri A, Nappi G. Vasomotor response to CO2 and L-Arginine in patients with severe internal carotid artery stenosis; pre- and postsurgical evaluation with transcranial Doppler. J. Neurol. Sci. 1999;163:153–158. doi: 10.1016/S0022-510X(99)00027-1

23. Wieczór AM, Wieczór R, Kulwas A, Rość D. Asymmetric dimethylarginine and angiogenesis: biological significance. Int Angiol. 2018c;37(6):431–436. doi: 10.23736/S0392-9590.18.04017-8

24. Kielstein JT, Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a cardiovascular risk factor and a uremic toxin coming of age? Am J Kidney Dis. 2005;46(2):186–202. doi: 10.1053/j.ajkd.2005.05.009

25. Goonasekera CD, Rees DD, Woolard P, Frend A, Shah V, Dillon MJ. Nitric oxide synthase inhibitors and hypertension in children and adolescents. J Hypertens. 1997;15(8):901–9. doi: 10.1097/00004872-199715080-00015

26. Chirinos JA, David R, Bralley JA, Zea-Díaz H, Muñoz-Atahualpa E, Corrales-Medina F, Cuba-Bustinza C, Chirinos-Pacheco J, Medina-Lezama J. Endogenous nitric oxide synthase inhibitors, arterial hemodynamics, and subclinical vascular disease: the PREVENCION study. Hypertension. 2008;52(6):1051–9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.120352

27. Schulze F, Lenzen H, Hanefeld C, Bartling A, Osterziel KJ, Goudeva L, Schmidt-Lucke C, Kusus M, Maas R, Schwedhelm E, Strödter D, Simon BC, Mügge A, Daniel WG, Tillmanns H, Maisch D, Streichert T, Böger RH. Asymmetric dimethylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease: results from the multicenter Coronary Artery Risk Determination investigating the Influence of ADMA Concentration (CARDIAC) study. Am Heart J. 2006;152(3):493.e1-8. doi: 10.1016/j.ahj.2006.06.005

28. Cooke JP. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? Circulation. 2004;109(15):1813–8. doi: 10.1161/01.CIR.0000126823.07732.D5

29. Horowitz JD, Heresztyn, T. An overview of plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in health and disease and in clinical studies: methodological considerations. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007;851(12):42–50. doi: 10.1016/j.jchromb.2006.09.023

30. Chauhan A, More RS, Mullins PA, Taylor G, Petch C, Schofield PM. Aging-associated endothelial dysfunction in humans is reversed by L-arginine. J Am Coll Cardiol. 1996;28(7):1796–804. doi: 10.1016/s0735-1097(96)00394-4

31. Bladowski M, Gawrys J, Gajecki D, Szahidewicz-Krupska E, Sawicz-Bladowska A, Doroszko A. Role of the Platelets and Nitric Oxide Biotransformation in Ischemic Stroke: A Translative Review from Bench to Bedside. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:2979260. doi: 10.1155/2020/2979260

32. Jacobsen JC.B., Hornbech MS, Holstein-Rathlou N.-H. Significance of microvascular remodelling for the vascular flow reserve in hypertension. Interface Focus. 2011;1:117–131. doi: 10.1098/rsfs.2010.0003

33. Konukoglu D, Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;956:511–540. doi: 10.1007/5584_2016_90

34. Li S, Wu Y, Yu G, Xia Q, Xu Y. Angiotensin II Receptor Blockers Improve Peripheral Endothelial Function: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. 2014;9:e90217. doi: 10.1371/journal.pone.0090217

35. Shahin Y, Alam Khan J, Samuel N, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on endothelial dysfunction: A meta-analysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis. 2011;216:7–16. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.02.044

36. Golbidi S, Edvinsson L, Laher I. Smoking and Endothelial Dysfunction. Curr. Vasc. Pharmacol. 2020;18:1–11. doi: 10.2174/1573403X14666180913120015