Генетические факторы риска развития хронической орофациальной боли и дисфункции жевательной мускулатуры при синдроме болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава

Синдром болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (СБД ВНЧС) представляет собой мультифакторное заболевание опорно-двигательного аппарата, занимающее второе место по частоте встречаемости после хронической боли в пояснице. Современные исследования подтверждают биопсихосоциальную природу заболевания, которое определяется генетической предрасположенности, приводящей к центральной сенсибилизации, и широкого спектра как психосоциальных, так и физиологических факторов, взаимодействие которых формирует хронический болевой синдром в орофациальной области. В статье анализируется роль генетических факторов в развитии и хронизации СБД ВНЧС. Ключевыми генетическими маркерами признаны вариации гена COMT (Val158Met, rs4680), влияющие на активность катехол-О-метилтрансферазы и регулирующие дофаминергическую/адренергическую передачу. Низкоактивные аллели COMT (Met/Met) коррелируют с повышенной болевой чувствительностью, риском хронизации болевого синдрома и повышенной тревожностью. Полиморфизмы генов ADRB2 (rs1042713) и HTR1A (rs6295) связаны с миофасциальной болью, аллодинией. Изменения в гене ADRB2 влияют на болевую чувствительность людей, связанную с симптомами соматизации, депрессии и тревоги, то есть с фенотипическими характеристиками, обычно встречающимися у людей с генерализованной хронической болью и СБД ВНЧС.

 Исследования, включая масштабный проект OPPERA, демонстрируют, что генетические вариации определяют не только восприимчивость к боли, но и ответ на терапию. В частности, носители минорных аллелей COMT и OPRM1 хуже реагируют на лечение, что указывает на необходимость персонализированного подхода в диагностике и терапии. Полученные данные подчеркивают сложность генетической архитектуры синдрома болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, требующую дальнейших исследований, а также наращивания международного сотрудничества для расширения выборки пациентов. Интеграция генетических данных в клиническую практику может улучшить прогнозирование хронизации боли, оптимизировать терапию и разработать превентивные стратегии, снижая социально-экономическое бремя заболевания.

1. Palmer J., Durham J. Temporomandibular disorders. BJA Education. 2021;21 (2):44–50. doi: 10.1016/j.bjae.2020.11.001

2. Wieckiewicz M., Jenca A., Seweryn P., Orzeszek S., Petrasova A., Grychowska N., Winocur-Arias O., Emodi-Perlman A., Kujawa K. Determination of Pain Intensity, PainRelated Disability, Anxiety, Depression, and Perceived Stress in Polish Adults with Temporomandibular Disorders: A Prospective Cohort Study. Front Integr Neurosci. 2022; Nov 2(16):1026781. doi: 10.3389/fnint.2022.1026781

3. Aggarwal V.R., Macfarlane G.J., Farragher T.M., McBeth J. Risk factors for onset of chronic oro-facial pain–results of the North Cheshire oro-facial pain prospective population study. Pain. 2010;149:354–359.5. doi: 10.1016/j.pain.2010.02.040

4. Brandini D.A., Benson J., Nicholas M.K., Murray G.M., Peck C.C. Chewing in temporomandibular disorder patients: an exploratory study of an association with some psychological variables. J Orofac Pain. 2011;25(1):56–67.

5. Henningsen P., Jakobsen T., Schiltenwolf M., Weiss M.G. Somatization revisited: diagnosis and perceived causes of common mental disorders. Nerv Ment Dis. 2005;193:85–92. doi: 10.1097/01.nmd.0000152796.07788.b6.

6. Sato S., Kawamura H., Nagasaka H., Motegi K. The natural course of anterior disc displacement without reduction in the temporomandibular joint: Follow-up at 6, 12, and 18 months. J Oral Maxillofac Surg. 1997;55:234–2. doi: 10.1016/s0278-2391(97)90531-0

7. Karkazi F., Ozdemir F. Temporomandibular disorders: Fundamental questions and answers. Turkish J of Orthodontics. 2020;33 (4):246–252. doi: 10.5152/turkjorthod.2020.20031

8. Slade G.D., Ohrbach R., Greenspan J.D., Fillingim R.B., Bair E., Sanders A.E., Dubner R., Diatchenko L., Meloto C.B., Smith S., Maixner W. Painful temporomandibular disorder: Decade of discovery from OPPERA studies. J Dent Res. 2016;95:1084–1092. doi: 10.1177/0022034516653743

9. Beaumont S., Garg K., Gokhale A., Heaphy N. Temporomandibular disorder: A practical guide for dental practitioners in diagnosis and management. Aust Dent J. 2020;65 (3):172–180. doi: 10.1111/adj.12785

10. Saini R.S., Ibrahim M., Khader M.A., Kanji M.A., Mosaddad S.A., Heboyan A. The role of physiotherapy interventions in the management of temporomandibular joint ankylosis: a systematic review and meta-analysis: Running title: Physiotherapy in TMJ ankylosis. Head Face Med. 2024;20 (1):15. doi: 10.1186/s13005-024-00416-2

11. Zubieta, J.K., Heitzeg M.M., Smith Y.R, Bueller J.A., Xu K., Xu Y., Koeppe R.A., Stohler S.C., Goldman D. COMT val158met genotype aff ects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 2003 Feb 21;299(5610):1240–3. doi: 10.1126/science.1078546

12. Kalladka M., Ananthan S., Viswanath A., Thomas D., Young A., Singh S., Khan J. Musculoskeletal disorders and orofacial pain: a narrative review. Front Oral Maxillofac Med. 2024;6:17. doi: 10.21037/fomm-21-103

13. Diatchenko L., Anderson A.D., Slade G.D., Fillingim R.B., Shabalina S.A., Higgins T.J., Sama S., Belfer I., Goldman D., Max M., Weir B., Maixner, W. Three major haplotypes of the β2 adrenergic receptor defi ne psychological profi le, blood pressure, and the risk for development of a common musculoskeletal pain disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141 B (5):449–462. doi: 10.1002/ajmg.b.30324

14. Fillingim R.B., Wallace M.R., Herbstman D.M., Ribeiro-Dasilva M., Staud R. Genetic contributions to pain: a review of findings in humans. Oral Dis. 2008;14:673–682. doi: 10.1111/j.1601-0825.2008.01458.x.

15. Doebber Da-Cas C., Figueiredo Valesan L., Pereira do Nascimento A.C.L., Denardin S., Januzzi E., Fernandes G., Stuginski-Barbosa J., Dulcineia Mendes Mendes de Souza D. Risk factors for temporomandibular disorders: a systematic review of cohort studies. Author links open overlay panel. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2024 Oct;138(4):502–515. doi: 10.1016/j.oooo.2024.06.007

16. Qayyum A., Zai C.C., Hirata Y., Tiwari A.K., Cheema S., Behdin N., Beitchman J.H., Kennedy L. The role of the catechol-o-methyltransferase (COMT) GeneVal158Met in aggressive behavior, a review of genetic studies. Curr Neuro-pharmacol. 2023;13 (6):802–814. doi: 10.2174%2F1570159X13666150612225836

17. Shuba Y.M. Beyond neuronal heat sensing: Diversity of TRPV1 heat-capsaicin receptor-channel functions. Front Cell Neurosci. 2021;5(14):612480. doi: 10.3389/fncel.2020.612480

18. De Souza Tesch R., Ladeira Bonato L., Quinelato V., Ladeira Casado P., Rezende V.A., Granjeiro J.M., Góes C. Evaluation of genetic risk related to catechol-O-methyltransferase (COMT) and β2-adrenergic receptor (ADRB2) activity in diff erent diagnostic subgroups of temporomandibular disorder in Brazilian patients. Int J Oral Maxillofac Surg. 2019; Jul 5:1–7. doi: 10.1016/j.ijom.2019.06.027

19. Belfer I. Nature and Nurture of Human Pain. Scientifi ca (Cairo). 2013;2013:415279. doi: 10.1155/2013/415279

20. Bonato L., Quinelato V., de Felipe Cordeiro P.C, Vieira A.R., Granjeiro J.M., Tesch R., Casado P.L. Polymorphisms in COMT, ADRB2 and HTR1A genes are associated with temporomandibular disorders in individuals with other arthralgias. CRANIO®. 2019;1–11. doi: 10.1080/08869634.2019.1632406

21. Zubieta J.K., Heitzeg M.M., Smith Y.R., Bueller J.A., Xu K., Xu Y., Koeppe R.A., Stohler C.S., Goldman D. COMT val-158met genotype aff ects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 2003;299:1240–1243. doi: 10.1126/science.1078546

22. Smith S.B., Mir E., Bair E., Gary D Slade, Ronald Dubner, Roger B Fillingim, Greenspan J.D., Ohrbach R., Knott C., Weir B., Maixner W., Diatchenko L. Genetic variants associated with development of TMD and its intermediate phenotypes: the genetic architecture of TMD in the OPPERA prospective cohort study. J Pain. 2013;14:T91–101.e1-3. doi: 10.1016/j.jpain.2013.09.004

23. Slade G.D., Diatchenko L., Bhalang K., Sigurdsson A., Fillingim R.B., Belfer I., Max M.B., Goldman D., Maixner W. Influence of psychological factors on risk of temporomandibular disorders. J Dent Res. 2007 Nov;86(11):1120–5. doi: 10.1177/154405910708601119

24. Nascimento T.D., Yang N., Salman D., Jassar H., Kaciroti N., Bellile E., Danciu T., Koeppe R., Stohler C., Zubieta J.K., Ellingrod V., DaSilva A.F. μ-opioid activity in chronic TMD pain is associated with COMT polymorphism. J of Dental Research. (2019;98 (12):1324–1331. doi: 10.1177/0022034519871938

25. Jounger S.L., Christidis N., Hedenberg-Magnusson D., List T., Svensson P., Schalling M., Ernberg M. Polymorphisms in the HTR2A and HTR3A Genes Contribute to Pain in TMD Myalgia. Front Oral Health. 2021; Mar 2:2:647924. doi: 10.3389/froh.2021.647924

26. Ekici Ö., Suna Arıkan Söylemez E. The association of gene polymorphisms in catechol-O’methyltransferase (COMT) and β2-adrenergic receptor (ADRB2) with temporomandibular joint disorders. Arch Oral Biol. 2024;158:105859. doi: 10.1016/j.archoralbio.2023.105859

27. Roudgari H., Najafi S., Khalilian S., Ghafarzadeh Z., Hahakzadeh A., Behazin S., Sheykhbahaei N. Association of Catechol-O-methyl-transferase and estrogen receptors polymorphism with severity of temporomandibular disorder in Iranian patients. Avicenna. J Med Biotechnol. 2023;49(2):245–252. doi: 10.18502/ajmb.v15i4.13498.

28. Brancher J.A., Spada P.P., Meger M.N., Fatturri A.L., Dalledone M., Bertoli F.M. d P., Deeley K., Scariot R., Vieira A.R., Küchler E.C., de Souza J.F. The association of genetic polymorphisms in serotonin transporter and catechol-O-methyltransferase on temporomandibular disorders and anxiety in adolescents. J Oral Rehabil. 2019;46(7):597–604. doi: 10.1111/joor.12783

29. Tesch L.L. Bonato V., Quinelato P.L., Casado A.R., Vieira J.M., Granjeiro C. Góes. Evaluation of genetic risk related to Catechol-O-methyltransferase (COMT) and β2-adrenergic receptor (ADRB2) activity in diff erent diagnostic subgroups of temporomandibular disorder in Brazilian patients. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;49 (2):237–243. doi: 10.1016/j.ijom.2019.06.027

30. Slade G.D., Sanders A.E., Ohrbach R., Bair E., Maixner W., Greenspan J.D., Fillingim R.B., Smith S., Diatchenko L. COMT diplotype amplifi es eff ect of stress on risk of temporomandibular pain. J Dent Res. 2015;94 (9):1187–1195. doi: 10.1177/0022034515595043

31. Nackley A.G., Diatchenko L. Assessing Potential Functionality of Catechol-O-methyltransferase (COMT) Polymorphisms Associated with Pain Sensitivity and Temporomandibular Joint Disorders. Arpad Szallasi (ed.), Analgesia: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, © Springer Science + Business Media, LLC 2010;617:375–393. doi: 10.1007/978-1-60327-323-7_28

32. Tiwari C., Khan H., Grewal A.K., Dhankhar S., Chauhan S., Dua K., Gupta G., Singh T.G. Opiorphin: an endogenous human peptide with intriguing application in diverse range of pathologies. Infl ammopharmacology. 2024 Oct;32(5):3037–3056. doi: 10.1007/s10787-024-01526-8.

33. Anholt R.R., Mackay T.F.C. Quantitative genetic analyses of complex behaviours in Drosophila. Nat Rev Genet. 2004;5:838-849. doi: 10.1038/nrg1472

34. Jiang H., Xie T., Ramsden D.B., Ho S.L. Human catechol-O-methyltransferase down-regulation by estradiol. Neuropharmacology. 2003;45:1011–8. doi: 10.1016/s0028-3908(03)00286-7

35. Gogos J.A., Morgan M., Luine V., Santha M., Ogawa S., Pfaff D., Karayiorgou M. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behaviour. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:9991–6. doi: 10.1073/pnas.95.17.9991

36. Light K.C., Bragdon E.E., Grewen K.M., Brownley K.A., Girdler S.S., Maixner W. Adrenergic dysregulation and pain with and without acute beta-blockade in women with fi bromyalgia and temporomandibular disorder. J Pain. 2009;10:542–52. doi: 10.1016/j.jpain.2008.12.006

37. Khasar S.G., Green P.G., Miao F.J., Levine, J.D. Vagal modulation of nociception is mediated by adrenomedullary epinephrine in the rat. Eur J Neurosci. 2003;17:909 –915. doi: 10.1046/j.1460-9568.2003.02503.x

38. Younger J.W., Shen Y.F., Goddard G., Mackey S.C. Chronic myofascial temporomandibular pain is associated with neural abnormalities in the trigeminal and limbic systems. Pain. 2010 May;149(2):222–228. doi: 10.1016/j.pain.2010.01.006

39. Le Resche L., Mancl L.A., Drangsholt M.T., Huang G., Von Korff M. Predictors of Onset of Facial Pain and Temporomandibular Disorders in Early Adolescence. Pain. 2007 Jun;129(3):269-278. doi: 10.1016/j.pain.2006.10.012

40. Спасова А.П., Барышева О.Ю., Тихова Г.П. Полиморфизм гена катехол-Ометилтрансферазы и боль. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2017;11(1):6–12. doi: 10.18821/1993-6508-2017-11-1-6-12

41. Bonato L.L., Quinelato V., de Cordeiro F.P.C., Vieira A.R., Granjeiro J.M., Tesch R., Casado P.L. Polymorphisms in COMT, ADRB2 and HTR1A genes are associated with temporomandibular disorders in individuals with other arthralgias. Cranio. 2021 Jul;39(4):351–361. doi: 10.1080/08869634.2019.1632406

42. Hernández-Díaz Y., Tovilla-Zárate C.A., Castillo-Avila R.G., Juárez-Rojop I.E., Genis-Mendoza A.D., López-Narváez M.L., Villar-Juárez G.E., González-Castro T.B. Association between the HTR1A rs6295 gene polymorphism and suicidal behavior: an updated meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Feb;273(1):5–14. doi: 10.1007/s00406-022-01500-x

43. Schaff er S., Meger M.N., Camargo V., Maria G., Henrique N., Roskamp L., Stechman-Neto J., Madalena I.R., Küchler E.C., Baratto-Filho F. Temporomandibular disorder in construction workers associated with ANKK1 and DRD2 genes. Braz Dent J. 2022;33 (4):12–20. doi: 10.1590/0103-6440202204963

44. Ferré S., Belcher A.M., Bonaventura J., Quiroz C., Sánchez-Soto M., Casadó-Anguera V., Cai N.S., Moreno E., Boateng C.A., Keck V., Florán B., Earley C.J., Ciruela F., Casadó V., Rubinstein M., Volkow N.D. Functional and pharmacological role of the dopamine D4 receptor and its polymorphic variants. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Sep 30:13:1014678. doi: 10.3389/fendo.2022.1014678

45. Slade G.D., Ohrbach R., Greenspan J.D., Fillingim R.B., Bair E., Sanders A.E., Dubner R., Diatchenko L., Meloto C.B., Smith S., Maixner W. Painful Temporomandibular Disorder: Decade of Discovery from OPPERA Studies. J Dent Res. 2016 Sep;95(10):1084–92. doi: 10.1177/0022034516653743

46. Zlendić M., Đuričić V.E., Trošelj G.K., Tomljanović M., Đerfi V.K., Alajbeg I.Z. Genetic Infl uences of Proinfl ammatory Cytokines on Pain Severity in Patients with Temporomandibular Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8730. Doi.:10.3390/ijms25168730.

47. Alshahrani A.A., Saini R.S., Okshah A., Alshadidi A.A.F., Kanji M.A., Vyas R., Binduhayyim R.I.H., Ahmed N., Mosaddad S.A, Heboyan A. The association between genetic factors and temporomandibular disorders: A systematic literature review. Arch Oral Biol. 2024;166:106032. doi: 10.1016/j.archo-ralbio.2024.106032

48. Furquim B.D., Flamengui L.M.S.P., Repeke C.E.P., Cavalla F., Garlet G.P., Conti P.C.R. Infl uence of TNF-α-308 G/A gene polymorphism on temporomandibular disorder. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2016;149(5):692–698. doi: 10.1016/j.ajodo.2015.10.026

49. Campello C.P., Lima S., Silva R., Lemos A., Tereza M. Genetic polymorphisms of TNF‐α, IL‐6, and IL‐10 in female elderly patients with chronic temporomandibular disorder pain. Spec Care Dent. 2022;43 (2):144–151. doi: 10.1111/scd.12757

50. Wang J., Gu J., Huang Y., Fang Y., Lin J. The association between serine hydroxymethyl transferase 1 gene hypermethylation and ischemic stroke. Bosn J Basic Med Sci. 2020;21 (4):454–460. doi: 10.17305/bjbms.2020.5188

51. Aneiros-Guerrero A., Lendinez A.M., Palomares A.R., Perez-Nevot B., Aguado L., Mayor-Olea A., Ruiz-Galdon M., Reyes-Engel A. Genetic polymorphisms in folate pathway enzymes, DRD4 and GSTM1 are related to temporomandibular disorder. BMC Med Genet. 2011 May 26;12:75. doi: 10.1186/1471-2350-12-75