Слезная жидкость как источник биомаркеров нейродегенеративных процессов в центральной нервной системе

Состав слезной жидкости изменяется не только при заболеваниях глаз, но и при системных патологических процессах, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС), что связано с разнообразием регуляторных влияний на продукцию слезы и вовлечением ЦНС в этот процесс. Представлены сведения об источниках метаболитов, поступающих в слезную жидкость, о механизмах регуляции состава слезы и об изменении его при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, боковом амиотрофическом склерозе. В слезной жидкости при этих заболеваниях происходят характерные изменения различных биорегуляторов белкового происхождения (цитокинов, факторов роста, синуклеинов и др.), а также катехоламинов. Они коррелируют с изменениями, происходящими в цереброспинальной жидкости, которые не всегда выявляются в крови, а также могут обнаруживаться еще до клинических проявлений болезни. Исследование состава слезы при нейродегенеративных процессах представляется перспективным неинвазивным методом раннего прогноза, мониторинга патологического процесса в ЦНС, а также контроля лечения, что важно для персонализированной терапии. В обзоре представлены данные литературы последних лет, а также результаты собственных исследований.

1. Marchesi N., Fahmideh F., Boschi F., Pascale A., Barbieri A. Ocular Neurodegenerative Diseases: Interconnection between Retina and Cortical Areas. Cells. 2021;10(9):2394. https://doi.org/10.3390/cells10092394

2. Ohno Y., Yako T., Satoh K., Nagase H., Shitara A., Hara H., Kashimata M. Retinal damage alters gene expression profile in lacrimal glands of mice. J Pharmacol. Sci. 2022;149(1):20–26. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2022.02.007

3. Сафонова Т.Н., Патеюк Л.С. Система глазной поверхности. Вестник офтальмологии. 2015;131(1):96–103. https://doi.org/10.17116/oftalma2015131196-102

4. Bründl M., Garreis F., Schicht M., Dietrich J., Paulsen F. Characterization of the innervation of the meibomian glands in humans, rats and mice. Annals of Anatomy, 2021;233:151609. https://doi.org/10.1016/j.aanat.2020.151609

5. Knop N., Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000;41(6):1270–1279.

6. Dartt D.A. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Progress in Retinal and Eye Research. 2009;28(3):155–177. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2009.04.003

7. Dartt D.A. Signal transduction and control of lacrimal gland protein secretion: a review. Curr. Eye Res. 1989;8:619–636.

8. Dias-Teixeira K. Lacrimal Gland Postganglionic Innervation: Unveiling the Role of Parasympathetic and Sympathetic Nerves in Stimulating Tear Secretion. Am. J. Pathol. 2020;190(5):968–969. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.03.001

9. Berczeli O., Szarka D., Elekes G., Vizvári E., Szalay L., Almássy J., Tálosi L., Ding C., Tóth-Molnár E. The regulatory role of vasoactive intestinal peptide in lacrimal gland ductal fluid secretion: A new piece of the puzzle in tear production. Molecular Vision. 2020;26:780–788.

10. Li D., Jiao J., Shatos M.A., Hodges R.R., Dartt D.A. Effect of VIP on intracellular [Ca2+], extracellular regulated kinase 1/2, and secretion in cultured rat conjunctival goblet cells. Invest. Ophthalmol. .Vis. Sci. 2013;54(4):2872–2884. https://doi.org/10.1167/iovs.12-11264

11. Martin X.D., Brennan M.C. Dopamine and its metabolites in human tears. Eur. J. Ophthalmol. 1993;3(2):83–8.

12. Sharma N.S., Acharya S.K., Nair A.P., Matalia J., Shetty R., Ghosh A., Sethu S. Dopamine levels in human tear fluid. Ind. J. Ophthalmol. 2019;67(1):38–41. https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_568_18

13. Ji Y.W., Kang H.G., Song J.S., Jun J.W., Han K., Kim T.I., Seo K.Y., Lee H.K. The Dopaminergic Neuronal System Regulates the Inflammatory Status of Mouse Lacrimal Glands in Dry Eye Disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2021;62(4):14. https://doi.org/10.1167/iovs.62.4.14

14. Cox S.M., Nichols J.J. The neurobiology of the meibomian glands. Ocular Surface. 2014;12(3):167–177. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2014.01.005

15. Murakami T., Nakamura M., Fujihara T., Nakata K. Involvement of dopamine D1-like receptors in mediating increases in protein secretion from rabbit lacrimal gland. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 1999;15(5):447–454. https://doi.org/10.1089/jop.1999.15.447

16. Imada T., Nakamura S., Hisamura R., Izuta Y., Jin K., Ito M., Kitamura N., Tanaka K.F., Mimura M., Shibuya I., Tsubota K. Serotonin hormonally regulates lacrimal gland secretory function via the serotonin type 3a receptor. Scientific Reports. 2017;7(1):6965. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06022-4

17. Dartt D.A. Interaction of EGF family growth factors and neurotransmitters in regulating lacrimal gland secretion. Exp. Eye Res. 2004;78(3):337–3345. https://doi.org/10.1016/s0014-4835(03)00202-1

18. Trachtman J.N. Vision and the hypothalamus. Optometry. 2010;81(2):100–115. https://doi.org/10.1016/j.optm.2009.07.016

19. Ham B.M., Jacob J.T., Cole R.B. Single eye analysis and contralateral eye comparison of tear proteins in normal and dry eye model rabbits by MALDI-ToF mass spectrometry using waxcoated target plates. Anallytical and Bioanalytical Chemistry. 2007;387(3):889–900.

20. Куренков В.В., Кашникова О.А, Полунин Г.С,. Шелудченко В.М., Безнос О.В., Чеснокова Н.Б. Влияние лазерного специализированного кератомилеза на концентрацию ионов калия в слезной жидкости. Вестник офтальмологии. 2001;117(1):36–38.

21. Гундорова Р.А., Макаров П.В., Чеснокова Н.Б., Безнос О.В. Влияние односторонней кератопластики на заживление роговицы парного глаза при двусторонних ожогах. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Новые технологии в лечении заболеваний роговицы». 2004:108–110. ISBN:5-900836-25-8

22. Нероева Н.В., Чеснокова Н.Б., Катаргина Л.А., Павленко Т.А., Безнос О.В., Илюхин П.А., Уткина О.А. Изменение активности альфа-2-макроглобулина и содержания эндотелина в слезной жидкости при моделировании атрофии ретинального пигментного эпителия у кроликов. Российский офтальмологический журнал. 2022;15(3):112–117. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2022-15-3-112-117

23. Romaus-Sanjurjo D., Regueiro U., López-López M., Vázquez-Vázquez L., Ouro A., Lema I., Sobrino T. Alzheimer’s Disease Seen through the Eye: Ocular Alterations and Neurodegeneration. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2486. https://doi.org/10.3390/ijms23052486

24. Czakó C., Kovács T., Ungvari Z., Csiszar A., Yabluchanskiy A., Conley S., Csipo T., Lipecz A., Horváth H., Sándor G.L., István L., Logan T., Nagy Z.Z., Kovács I. Retinal biomarkers for Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment and dementia (VCID): implication for early diagnosis and prognosis. Geroscience. 2020;42(6):1499–1525. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00252-7

25. Örnek N., Dağ E., Örnek K. Corneal Sensitivity and Tear Function in Neurodegenerative Diseases. Curr. Eye Res. 2015;40(4):423–428. https://doi.org/10.3109/02713683.2014.930154

26. Roda M., Ciavarella C., Giannaccare G., Versura P. Biomarkers in Tears and Ocular Surface: A Window for Neurodegenerative Diseases. Eye and Contact Lens. 2020;46(Suppl. S2):S129–S134. https://doi.org/10.1097/ICL.0000000000000663

27. Gijs M., Ramakers I.H.G.B., Visser P.J., Verhey F.R.J., van de Waarenburg M.P.H., Schalkwijk C.G., Nuijts R.M.M.A., Webers C.A.B. Association of tear fluid amyloid and tau levels with disease severity and neurodegeneration. Sci. Rep. 2021;11(1):22675. https://doi.org/10.1038/s41598-021-01993-x

28. Gijs M., Nuijts R.M., Ramakers I., Verhey F., Webers C.A.B. Differences in Tear Protein Biomarkers between Patients with Alzheimer’s Disease and Controls. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019;60(9):1744.

29. Kalló G., Emri M., Varga Z., Ujhelyi B., Tozsér J., Csutak A., Csosz É. Changes in the Chemical Barrier Composition of Tears in Alzheimer’s Disease Reveal Potential Tear Diagnostic Biomarkers. PLoS ONE. 2016;11(6):e0158000. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158000

30. Kenny A., Jiménez-Mateos E.M., Zea-Sevilla M.A., Rábano A., Gili-Manzanaro P., Prehn J.H.M., Henshall D.C., Ávila J., Engel T., Hernández F. Proteins and MicroRNAs Are Differentially Expressed in Tear Fluid from Patients with Alzheimer’s Disease. Sci. Rep. 2019;9(1):15437. https://doi.org/10.1038/s41598-019-51837-y

31. Higaki S., Muramatsu M., Matsuda A., Matsumoto K., Satoh J., Michikawa M., Niida S. Defensive effect of microRNA-200b/c against amyloid-beta peptide-induced toxicity in Alzheimer’s disease models. PLoS One. 2018;13(5):e0196929. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196929

32. Del Prete S., Marasco D., Sabetta R.S. , Del Prete А., Zito Marino F., Franco R., Troisi S., Troisi M., Cennamo G. Tear Liquid for Predictive Diagnosis of Alzheimer’s Disease. Sci. Rep. 2021;4:26. https://doi.org/10.3390/reports4030026

33. Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Угрюмов М.В. Патология органа зрения как одно из проявлений болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9):124–131. https://doi.org/10.17116/jnevro201711791124-131

34. Zhang Y., Zhang X., Yue Y., Tian T. Retinal Degeneration: A Window to Understand the Origin and Progression of Parkinson’s Disease? Front. Neurosci. 2022;15:799526. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.799526

35. Nowacka B., Lubinski W., Honczarenko K., Potemkowski A., Safranow K. Ophthalmological features of Parkinson disease. Med. Sci. Monit. 2014;20:2243–2249. https://doi.org/10.12659/MSM.890861

36. Bayer A.U., Ferrari F., Erb C. High occurrence rate of glaucoma among patients with Alzheimer’s disease. Eur. Neurol. 2002;47(3):165–168. https://doi.org/10.1159/000047976

37. Ulusoy E.K., Ulusoy D.M. Evaluation of corneal sublayers thickness and corneal parameters in patients with Parkinson’s disease. Int. J. Neurosci. 2021;131(10):939–945. https://doi.org/10.1080/00207454.2020.1761353

38. Tamer C., Melek I.M., Duman T., Oksüz H. Tear film tests in Parkinson’s disease patients. Ophthalmology. 2005;112(10):1795. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2005.04.025

39. Boerger M., Funke S., Leha A., Roser A.E., Wuestemann A.K., Maass F., Bähr M., Grus F., Lingor P. Proteomic analysis of tear fluid reveals disease-specific patterns in patients with Parkinson’s disease — A pilot study. Parkinsonism Related Disorders. 2019;63:3–9. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.03.001

40. Acera A., Gómez-Esteban J.C., Murueta-Goyena A., Galdos M., Azkargorta M., Elortza F., Ruzafa N., Ibarrondo O., Pereiro X., Vecino E. Potential Tear Biomarkers for the Diagnosis of Parkinson’s Disease-A Pilot Study. Proteomes. 2022;10(1):4. https://doi.org/10.3390/proteomes10010004

41. Çomoglu S.S., Güven H., Acar M., Ozturk G., Koçer B. Tear levels of tumor necrosis factoralpha in patients with Parkinson’s disease. Neuroscience Letters. 2013;553:63–67. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.08.019

42. Magalhães P., Lashuel H.A. Opportunities and challenges of alpha-synuclein as a potential biomarker for Parkinson’s disease and other synucleinopathies. NPJ Parkinson’s Disease. 2022;8(1):93. https://doi.org/10.1038/s41531-022-00357-0

43. Anderson J., Walker D.E., Goldstein J.M. de Laat R., Banducci K., Caccavello R.J., Barbour R., Huang J., Kling K., Lee M., Diep L., Keim P.S., Shen X., Chataway T., Schlossmacher M.G., Seubert P., Schenk D., Sinha S., Gai W.P., Chilcote T.J. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of alpha-synuclein in familial and sporadic Lewy body disease. J. Biol. Chem. 2006;281(40):29739–29752. https://doi.org/10.1074/jbc.M600933200

44. Ortuño-Lizarán I., Beach T.G., Serrano G.E., Walker D.G., Adler C.H., Cuenca N. Phosphorylated α-synuclein in the retina is a biomarker of Parkinson’s disease pathology severity. Movement Disorders. 2018;33(8):1315–1324. https://doi.org/10.1002/mds.27392

45. Malek N., Swallow D., Grosset K.A., Anichtchik O., Spillantini M., Grosset D.G. Alpha-synuclein in peripheral tissues and body fluids as a biomarker for Parkinson’s disease — a systematic review. Acta Neurol. Scand. 2014;130(2):59–72. https://doi.org/10.1111/ane.12247

46. Hamm-Alvarez S.F., Okamoto C.T., Janga S.R., Feigenbaum D., Edman M.C., Freire D., Shah M., Ghanshani R., Mack W.J., Lew M.F. Oligomeric a-synuclein is increased in basal tears of Parkinson’s patients. Biomarkers in Medicine. 2019;13:941–952. https://doi.org/10.2217/bmm-2019-0167

47. Edman M.C., Janga S.R., Kakan S.S., Okamoto C.T., Freire D., Feigenbaum D., Lew M., Hamm-Alvarez S.F. Tears — more to them than meets the eye: why tears are a good source of biomarkers in Parkinson’s disease. Biomarkers in Medicine. 2020;14(2):151–163. https://doi.org/10.2217/bmm-2019-0364

48. Lin C.W., Lai T.T., Chen S.J., Lin C.H. Elevated α-synuclein and NfL levels in tear fluids and decreased retinal microvascular densities in patients with Parkinson’s disease. Geroscience. 2022;44(3):1551–1562. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00576-6

49. Magalhães P., Lashuel H.A. Opportunities and challenges of alpha-synuclein as a potential biomarker for Parkinson’s disease and other synucleinopathies. NPJ Parkinson’s Disease. 2022;8(1):93. https://doi.org/10.1038/s41531-022-00357-0

50. Ким А.Р., Нодель М.Р., Павленко Т.А., Чеснокова Н.Б., Яхно Н.Н., Угрюмов М.В. Катехоламины слезной жидкости как биомаркеры болезни Паркинсона: клиническое и экспериментальное исследование. Acta Naturae. 2019;11(4):99–103. https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-99-103

51. Bogdanov V., Kim A., Nodel M., Pavlenko T., Pavlova E., Blokhin V., Chesnokova N., Ugrumov M. A Pilot Study of Changes in the Level of Catecholamines and the Activity of α-2-Macroglobulin in the Tear Fluid of Patients with Parkinson’s Disease and Parkinsonian Mice. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(9):4736. https://doi.org/10.3390/ijms22094736

52. Rehman A.A., Ahsan H., Khan F.H. α-2-Macroglobulin: A physiological guardian. J. Cell. Phys. 2013;228:1665–1675. https://doi.org/10.1002/jcp.24266

53. Parisi V., Manni G., Spadaro M., Colacino G., Restuccia R., Marchi S., Bucci M.G., Pierelli F. Correlation between morphological and functional retinal impairment in multiple sclerosis patients. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999;40(11):2520–2527.

54. Gordon-Lipkin E., Chodkowski B., Reich D.S., Smith S.A., Pulicken M., Balcer L.J., Frohman E.M., Cutter G., Calabresi P.A. Retinal nerve fiber layer is associated with brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology. 2007;69(16):1603–1609. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000295995.46586.ae

55. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F., Carroll W.M., Coetzee T., Comi G., Correale J., Fazekas F., Filippi M., Freedman M.S., Fujihara K., Galetta S.L., Hartung H.P., Kappos L., Lublin F.D., Marrie R.A., Miller A.E., Miller D.H., Montalban X., Mowry E.M., Sorensen P.S., Tintoré M., Traboulsee A.L., Trojano M., Uitdehaag B.M.J., Vukusic S., Waubant E., Weinshenker B.G., Reingold S.C., Cohen J.A. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurology. 2018;17(2):162–173. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2

56. Calais G., Forzy G., Crinquette C., Mackowiak A., de Seze J., Blanc F., Lebrun C., Heinzlef O., Clavelou P., Moreau T., Hennache B., Zephir H., Verier A., Neuville V., Confavreux C., Vermersch P., Hautecoeur P. Tear analysis in clinically isolated syndrome as new multiple sclerosis criterion. Multiple Sclerosis. 2010;16(1):87–92. https://doi.org/10.1177/1352458509352195

57. Hümmert M.W., Wurster U., Bönig L., Schwenkenbecher P., Sühs K.W., Alvermann S., Gingele S., Skripuletz T., Stangel M. Investigation of Oligoclonal IgG Bands in Tear Fluid of Multiple Sclerosis Patients. Front. Immunol. 2019;10:1110. https://doi.org/10.3389/fi mmu.2019.01110

58. Pieragostino D., Lanuti P., Cicalini I., Cufaro M.C., Ciccocioppo F., Ronci M., Simeone P., Onofrj M., van der Pol E., Fontana A., Marchisio M., Del Boccio P. Proteomics characterization of extracellular vesicles sorted by flow cytometry reveals a disease-specific molecular cross-talk from cerebrospinal fluid and tears in multiple sclerosis. J. Proteom. 2019;204:103403. https://doi.org/10.1016/j.jprot.2019.103403

59. Cicalini I., Rossi C., Pieragostino D., Agnifili L., Mastropasqua L., di Ioia M., De Luca G., Onofrj M., Federici L., Del Boccio P. Integrated Lipidomics and Metabolomics Analysis of Tears in Multiple Sclerosis: An Insight into Diagnostic Potential of Lacrimal Fluid. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(6):1265. https://doi.org/10.3390/ijms20061265

60. Salvisberg C., Tajouri N., Hainard A., Burkhard P.R., Lalive P.H., Turck N. Exploring the human tear fluid: discovery of new biomarkers in multiple sclerosis. Proteomics Clin. Appl. 2014;8(3–4):185–194. https://doi.org/10.1002/prca.201300053

61. Fu J., He J., Zhang Y., Liu Z., Wang H., Li J., Chen L., Fan D. Small fiber neuropathy for assessment of disease severity in amyotrophic lateral sclerosis: corneal confocal microscopy findings. Orphanet J. Rare Dis. 2022;17(1):7. https://doi.org/10.1186/s13023-021-02157-w

62. Cennamo G., Montorio D., Ausiello F.P., Magno L., Iodice R., Mazzucco A., Iuzzolino V.V., Senerchia G., Brescia Morra V., Nolano M., Costagliola C., Dubbioso R. Correlation between Retinal Vascularization and Disease Aggressiveness in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Biomedicines. 2022;10(10):2390. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102390

63. Ami D., Duse A., Mereghetti P., Cozza F., Ambrosio F., Ponzini E., Grandori R., Lunetta C., Tavazzi S., Pezzoli F., Natalello A. Tear-Based Vibrational Spectroscopy Applied to Amyotrophic Lateral Sclerosis. Analytical Chemistry. 2021;93(51):16995–17002. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.1c02546