Нейротрофический фактор мозга, глутамат и маркеры апоптоза в крови пациентов с хроническим нарушением сознания

Цель работы — провести анализ содержания факторов, обладающих нейропротекторным, нейротоксическим и апоптотическим действием, в крови пациентов с хроническим нарушением сознания (ХНС) в зависимости от уровня нарушения сознания и нейропротекторной терапии.

Материал и методы. В исследование включено 53 пациента с ХНС, которые были разделены на 2 группы. В 1-ю группу отнесены 19 пациентов с вегетативным состоянием/синдромом ареактивного бодрствования (ВС/САБ), во 2-ю группу — 34 пациента с состоянием минимального сознания (СМС) «минус» и «плюс» (СМС «минус» и СМС «плюс»). Причинами нарушения сознания являлись тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ), гипоксия, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, менингоэнцефалит. При поступлении пациентов и в конце лечения (в среднем через 1 мес.) исследовали в плазме крови концентрацию нейротрофического фактора мозга (НФМ), антигена рецептора апоптоза (АРА-1), лиганда рецептора апоптоза (ЛРА) и глутамата. Группу сравнения составили 16 пациентов без нарушения сознания, оперированных по поводу ортопедической патологии, в этой группе определение параметров проводили однократно.

Результаты. У больных с ХНС выявлено снижение уровня НФМ в сыворотке крови, которое было более выражено при нетравматическом генезе поражения мозга, чем при травматическом. Уровень НФМ достоверно повышался через 1 мес. на фоне нейропротекторной терапии. Уровень глутамата был выше у пациентов 1-й группы (ВС/САБ). Исследуемые группы больных не имели достоверных различий по содержанию факторов апоптоза.

Заключение. У больных с ХНС выявлено снижение в крови уровня НФМ, менее выраженное при травматическом генезе поражения мозга. У пациентов, соответствующих при поступлении критериям СМС, в процессе лечения происходило достоверное повышение сывороточного уровня НФМ, что могло свидетельствовать о том, что больные с более высоким исходным уровнем сознания обладают лучшим потенциалом для реализации эффекта нейропротекторной терапии. Содержание факторов апоптоза не зависело от уровня сознания.

1. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Кондратьев А.Н., Щёголев А.В., Белкин А.А. и др. Российская рабочая группа по проблемам хронических нарушений сознания. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020;14(1):5–16. https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.1.1

2. Кондратьева Е.А., Яковенко И.В. Вегетативное состояние (этиология, патогенез, диагностика и лечение. СПб ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова». 2014.

3. Jiang W., Jin P., Wei W., Jiang W. Apoptosis in cerebrospinal fl uid as outcome predictors in severe traumatic brain injury: An observational study. Medicine (Baltimore). 2020;99(26):e20922. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020922

4. Орлова А.А., Кондратьева Е.А., Дубровский Я.А., Дрягина Н.В., Вербицкая Е.В., Кондратьев С.А. и др. Метаболомное профилирование крови пациентов с хроническим нарушением сознания. Общая реаниматология. 2022;18(2):22–36. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-2-22-36

5. Annen J., Filippini M.M., Bonin E., Cassol H., Aubinet C., Carrière M. et al. Diagnostic accuracy of the CRS-R index in patients with disorders of consciousness. Brain Inj. 2019;33(11):1409– 1412. https://doi.org/10.1080/02699052.2019.1644376

6. Numakawa T., Odaka H., Adachi N. Actions of brain-derived neurotrophin factor in the neurogenesis and neuronal function, and its involvement in the pathophysiology of brain diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3650. https://doi.org/10.3390/ijms19113650

7. Wan R., Weigand L.A., Bateman R., Griffi oen K., Mendelowitz D., Mattson M.P. Evidence that BDNF regulates heart rate by a mechanism involving increased brainstem parasympathetic neuron excitability. J Neurochem. 2014;129(4):573–80. https://doi.org/10.1111/jnc.12656

8. Mohammadi A., Amooeian V.G., Rashidi E. Dysfunction in brain-derived neurotrophic factor signaling pathway and susceptibility to schizophrenia, Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Curr Gene Ther. 2018;18(1):45−63. https://doi.org/10.2174/1566523218666180302163029

9. Failla M.D., Conley Y.P., Wagner A.K. Brain-Derived Neurotrophic Factor in TBI-related mortality: Interrelationships between Genetics and Acute Systemic and CNS BDNF Profi les. Neurorehabil Neural Repair. 2016;30(1):83–93. https://doi.org/10.1177/1545968315586465

10. Massaro A.N., Wu Y.W., Bammler T.K., Comstock B., Mathur A., McKinstry R.C. et al. Plasma biomarkers of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018;194:67– 75.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.10.060

11. Bagnato S., Galardi G., Ribaudo F., Boccagni C., Fiorilla T.V., Rubino F. et al. Serum BDNF levels are reduced in patients with disorders of consciousness and are not modifi ed by verticalization with robot-assisted lower-limb training. Neural Plast. 2020;2020:5608145. https://doi.org/10.1155/2020/5608145

12. Кондратьева Е.А., Иванова А.О., Ярмолинская М.И., Потемкина Е.Г., Дрягина Н.В., Зыбина Н.Н., и др. Оценка структурных изменений гипофиза, особенностей гормонального статуса и лабораторных маркеров функционального состояния центральной нервной системы у пациенток с хроническим нарушением сознания. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(5):23–36. https://doi.org/10.17816/JOWD77930

13. Язева Е.Г., Легостаева Л.А., Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Абаимов Д.А., Супонева Н.А. и др. Влияние курса нейромодуляции на профиль нейротрофических факторов у пациентов с хроническими нарушениями сознания. Вестник РГМУ. 2020;5:40–46. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.056

14. Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495–516. https://doi.org/10.1080/01926230701320337

15. Askenasy N., Yolcu E.S., Yaniv I., Shirwan H. Induction of tolerance using Fas ligand: a double-edged immunomodulator. Blood. 2005;105:1396–1404. https://doi.org/10.1182/blood-2004-06-2364

16. Izquierdo J.M., Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R. et al. Regulation of Fas Alternative Splicing by Antagonistic Eff ects of TIA-1 and PTB on Exon Defi nition. Mol. Cell. 2005;19:475–484. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2005.06.015

17. Сергеева С.П., Савин А.А., Литвицкий П.Ф. Роль системы Fas в патогенезе ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(3–2):3–8. https://doi.org/10.17116/jnevro2016116323-8

18. Sremec J., Tomasović S., Sremec N.T., Šućur A., Košćak Lukač J., Baronica K.B. et al. Elevated Concentrations of Soluble Fas and FasL in Multiple Sclerosis Patients with Antinuclear Antibodies. J Clin Med. 2020;9(12):3845. https://doi.org/10.3390/jcm9123845

19. Lenzlinger P.M., Marx A., Trentz O., Kossmann T., MorgantiKossmann M.C. Prolonged intrathecal release of soluble Fas following severe traumatic brain injury in humans. J Neuroimmunol. 2002;122(1−2):167−174. https://doi.org/10.1016/s0165-5728(01)00466-0

20. Manent J.B., Represa A. Neurotransmitters and brain maturation: early paracrine actions of GABA and glutamate modulate neuronal migration. Neuroscientist. 2007;13(3):268–79. https://doi.org/10.1177/1073858406298918

21. AL-Nasser M.N., Mellor I.R., Carter W.G. Is L-Glutamate Toxic to Neurons and Thereby Contributes to Neuronal Loss and Neurodegeneration? A Systematic Review. Brain Sci. 2022;12(5):577. https://doi.org/10.3390/brainsci12050577

22. Dorsett C.R., McGuire J.L., DePasquale E.A., Gardner A.E., Floyd C.L., McCullumsmith R.E. Glutamate neurotransmission in rodent models of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2017;34(2):263−272. https://doi.org/10.1089/neu.2015.4373

23. Piao C.S., Holloway A.L., Hong-Routson S., Wainwright M.S. Depression following traumatic brain injury in mice is associated with down-regulation of hippocampal astrocyte glutamate transporters by thrombin. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(1):58– 73. https://doi.org/10.1177/0271678X17742792

24. Zhou Y., Danbolt N.C. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain. J. Neural Transm. 2014;121:799–817. https://doi.org/10.1007/s00702-014-1180-8

25. Leibowitz A., Boyko M., Shapira Y., Zlotnik A. Blood Glutamate Scavenging: Insight into Neuroprotection. Int J MolSci. 2012;13(8):10041–10066. https://doi.org/10.3390/ijms130810041

26. Kaplan-Arabaci O., Acari A., Ciftci P., Gozuacik D. Glutamate Scavenging as a Neuroreparative Strategy in Ischemic Stroke. Front Pharmacol. 2022;13:866738. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.866738

27. Stover J.F., Kempski O.S. Anesthesia increases circulating glutamate in neurosurgical patients. Acta Neurochir. (Wien.). 2005;147:847–853. https://doi.org/10.1007/s00701-005-0562-y

28. Castillo J., Davalos A., Noya M. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids. The Lancet.1997;349:79–83.