Серологические маркеры Эпштейна–Барр вирусной инфекции у больных педиатрическим рассеянным склерозом

Предполагается, что фактором риска рассеянного склероза (РС) и, возможно, фактором неблагоприятного течения этого заболевания является Эпштейна–Барр вирусная инфекция (ЭБВИ).

В исследовании приняли участие 43 больных ремиттирующим РС в стадии ремиссии с дебютом заболевания в возрасте до 18 лет и 49 добровольцев, не страдающих РС. Установлено, что большинство больных РС, также как большинство участников контрольной группы серопозитивны по ЭБВИ (100% и 91,8% соответственно, р = 0,120). Все выявленные серопозитивные паттерны характерны для паст-инфекции ЭБВИ. Сочетание анти-VCA IgG и анти-EBNA-1 IgG чаще встречается у больных РС (97,7% против 83,7% в контроле, р = 0,034). Уровень анти-VCA IgG выше медианы и серопозитивность по анти-EBNA-1 IgG ассоциированы с РС (отношение шансов — ОШ 5,29; 95% доверительный интервал — ДИ 1,99–14,04; р < 0,001; ОШ 15,36; 95% ДИ 1,95–20,70; р = 0,009 соответственно). У больных РС уровень анти-VCA IgG выше медианы ассоциирован с HLA-DRB1*1501 (ОШ 8,4; 95% ДИ 0,87–80,92; р = 0,047). Уровни анти-VCA IgG, анти-EBNA-1 IgG не коррелировали с возрастом дебюта РС, степенью инвалидизации, частотой обострений, а также с концентрацией 25-гидрокси-витамина D в сыворотке крови. Можно полагать, что у больных ремиттирующим РС в период ремиссии заболевания имеются особенности иммунного статуса паст-инфекции ЭБВИ. Представляется актуальным динамическое исследование уровня серологических маркеров ЭБВИ не только в период ремиссии, но и в период обострения РС. Результаты этих исследований позволят оценить перспективность контроля и лечения ЭБВИ для управления течением РС.

1. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Москва: Издательство МЕДпресс-информ; 2016.

2. Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна–Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 2: 29–34.

3. Guan Y., Jakimovski D., Ramanathan M., Weinstock-Guttman B., Zivadinov R. The role of Epstein–Barr virus in multiple sclerosis: from molecular pathophysiology to in vivo imaging. Neural. Regen. Res. 2019;14(3): 373–386. https://dx.doi.org/10.4103%2F1673–5374.245462

4. Lucas R.M., Hughes A.M., Lay M.L., Ponsonby A.L., Dwyer D.E., Taylor B.V. et al. Epstein–Barr virus and multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011;82:1142–1148. https://doi.org/10.1136/jnnp-2011–300174

5. Cohen J.I. Epstein–BarrVirus Infection. N. Engl. J. Med. 2000;343:481–491. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200008173430707

6. Owens G.P., Bennett J.L. Trigger, pathogen, or bystander: the complex nexus linking Epstein–Barr virus and multiple sclerosis. Mult. Scler. 2012;18(9): 1204–1208. https://dx.doi.org/10.1177%2F1352458512448109

7. Pender M.P. The essential role of Epstein–Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis. Neuroscientist. 2011;17(4): 351–367. https://dx.doi.org/10.1177%2F1073858410381531

8. Fugl A., Andersen C.L. Epstein–Barr virus and its association with disease — a review of relevance to general practice. BMC Fam. Pract. 2019;20(1):62. https://dx.doi.org/10.1186%2Fs12875–019–0954–3

9. Vouloumanou E.K., Rafailidis P.I., Falagas M.E. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis. Curr. Opin. Hematol. 2012;19: 14–20. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e32834daa08

10. Klutts J.S., Ford B.A., Perez N.R., Gronowski A.M. Evidence-based approach for interpretation of Epstein–Barr virus serological patterns. J. Clin. Microbiol. 2009;47(10): 3204–3210. https://dx.doi.org/10.1128%2FJCM.00164–09

11. Almohmeed Y.H., Avenell A., Aucott L., Vickers M.A. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein Barr virus and multiple sclerosis. PLoS One. 2013;8(4):e61110. https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0061110

12. Xiao D., Ye X., Zhang N. Ou M., Guo С., Zhang В. et al. A meta-analysis of interaction between Epstein–Barr virus and HLA-DRB1*1501 on risk of multiple sclerosis. Sci. Rep. 2015;5:18083. https://dx.doi.org/10.1038%2Fsrep18083

13. Lünemann J.D., Tintoré M., Messmer B., Strowig T., Rovira A., Perkal H. et al. Elevated Epstein–Barr virus-encoded nuclear antigen-1 immune responses predict conversion to multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2010;67(2): 159–169. https://doi.org/10.1002/ana.21886

14. Waubant E., Mowry E.M., Krupp L., Chitnis T., Yeh E.A., Kuntz N. et al. Antibody response to common viruses and human leukocyte antigen-DRB1 in pediatric multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19(7):891–895. https://dx.doi.org/10.1177%2F1352458512469693

15. Najafipoor A., Roghanian R., Zarkesh-Esfahani S.H., Bouzari M., Etemadifar M. The beneficial effects of vitamin D3 on reducing antibody titers against Epstein–Barr virus in multiple sclerosis patients. Cell. Immunol. 2015;294(1):9–12. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.01.009

16. Røsjø E., Lossius A., Abdelmagid N., Lindstrøm J.C., Kampman M.T., Jørgensen L. et al. Effect of high-dose vitamin D3 supplementation on antibody responses against Epstein–Barr virus in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult. Scler. 2017;23(3): 395–402. https://doi.org/10.1177%2F1352458516654310

17. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69(2): 292–302. https://dx.doi.org/10.1002%2Fana.22366

18. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurol. 1983;33(11): 1444–1452. https://doi.org/10.1212/WNL.33.11.1444

19. Thacker E.L., Mirzaei F., Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a meta-analysis. Ann. Neurol. 2006;59(3):499–503. https://doi.org/10.1002/ana.20820

20. Belbasis L., Bellou V., Evangelou E., Ioannidis J.P., Tzoulaki I. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol. 2015;14(3):263–273. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(14)70267–4

21. Endriz J., Ho P.P., Steinman L. Time correlation between mononucleosis and initial symptoms of MS. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2017;4(3):e308. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000308

22. Niller H.H., Bauer G. Epstein–Barr Virus: Clinical Diagnostics. Methods Mol. Biol. 2017;1532: 33–55. https://doi.org/10.1007/978–1–4939–6655–4_2

23. Moss D.J., Burrows S.R., Silins S.L., Misko I., Khanna R. The immunology of Epstein–Barr virus infection. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2001;356(1408):475–488. https://doi.org/10.1098/rstb.2000.0784

24. Hassani A., Corboy J.R., Al-Salam S., Khan G. Epstein–Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PLoS One. 2018;13(2): e0192109. https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0192109

25. Ascherio A., Munger K.L., Lennette E.T., Spiegelman D., Hernan M.A., Olek M.J. et al. Epstein–Вarr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: A prospective study. JAMA. 2001;286(24):3083–3088. https://doi.org/10.1001/jama.286.24.3083

26. Sundstrom P., Juto P., Wadell G., Hallmans G., Svenningsson A., Nyströmet L. еt al. An altered immune response to Epstein– Вarr virus in multiple sclerosis: A prospective study. Neurology. 2004;62(12):2277–2282. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000130496.51156.d7

27. DeLorenze G.N., Munger K.L., Lennette E.T., Orentreich N., Vogelman J.H., Ascherio A. Epstein–Вarr virus and multiple sclerosis: Evidence of association from a prospective study with long-term follow-up. Arch. Neurol. 2006;63(6):839–844. https://doi.org/10.1001/archneur.63.6.noc50328

28. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., Кудрявцева Е.А. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(5): 42–45.

29. Sundström P., Juto P., Wadell G., Hallmans G., Svenningsson A., Nyström L. et al. An altered immune response to Epstein–Barr virus in multiple sclerosis: a prospective study. Neurology. 2004;62(12):2277–2282. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000130496.51156.d7

30. Wergeland S., Myhr K.M., Løken-Amsrud K., Beiske A.G., Bjerve K.S., Hovdal H. et al. Vitamin D, HLA-DRB1 and Epstein–Barr virus antibody levels in a prospective cohort of multiple sclerosis patients. Eur. J. Neurol. 2016;23(6):1064–1070. https://doi.org/10.1111/ene.12986

31. Salzer J., Nyström M., Hallmans G., Stenlund H., Wadell G., Sundström P. Epstein–Barr virus antibodies and vitamin D in prospective multiple sclerosis biobank samples. Mult. Scler. 2013;19(12):1587–1591. https://doi.org/10.1177/1352458513483888

32. Ramien C., Pachnio A., Sisay S., Begum J., Leese A., Disanto G. et al. Hypovitaminosis-D and EBV: no interdependence between two MS risk factors in a healthy young UK autumn cohort. Mult. Scler. 2014;May;20(6):751–3. https://doi.org/10.1177/1352458513509507

33. Wandinger K-P., Jabs W., Siekhaus A., Bubel S., Trillenberg P., Wagner H-J. et al. Association between clinical disease activity and Epstein–Barr virus reactivation in MS. Neurology. 2000;55: 178–184. https://doi.org/10.1212/wnl.55.2.178

34. Pohl D. Epstein–Вarr virus and multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2009;286(1–2): 62–64. https://doi.org/10.1016/j.jns.2009.03.028

35. Otto C., Hofmann J., Ruprecht K. Antibody producing B lineage cells invade the central nervous system predominantly at the time of and triggered by acute Epstein–Barr virus infection: A hypothesis on the origin of intrathecal immunoglobulin synthesis in multiple sclerosis. Med. Hypotheses. 2016;91:09–113. https://doi.org/10.1007/s00415–017–8656–z

36. Hassani A., Corboy J.R., Al-Salam S., Khan G. Epstein– Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PLoS One. 2018;13(2):e0192109. https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0192109

37. Pender M.P., Burrows S.R. Epstein–Barr virus and multiple sclerosis: potential opportunities for immunotherapy. Clin. Transl. Immunology. 2014;3(10):e27. https://doi.org/10.1038/cti.2014.25