Генетическая характеристика и клинические особенности церебральной аутосомно-доминантной артериопатии c субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ)

Введение. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) является одной из самых распространенных генетических причин болезни мелких сосудов головного мозга.

Цель исследования. Изучить частоту и выраженность клинических синдромов ЦАДАСИЛ у пациентов с подтвержденной мутацией гена NOTCH3, включая изучение распространенности самих мутаций.

Материалы и методы. В исследование включены 314 пациентов с подозрением на ЦАДАСИЛ по данным анамнеза и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Выполнено исследование аберраций гена NOTCH3 в экзонах 2–7, 11. Для 14 пациентов с мутацией гена NOTCH3 собраны и проанализированы клинические и нейровизуализационные данные.

Результаты. Генетические аберрации в экзонах 2–7 и 11 гена NOTCH3 выявлены у 34 из 314 обследованных, что составило 11%. Самые частые аберрации локализованы в экзоне 4 (70,4%), экзонах 3 и 6 (по 8,8%) гена NOTCH3. В 14 случаях подтвержденного ЦАДАСИЛ с точечными мутациями выполнен подробный анализ клинических и инструментальных данных.

Заключение. Возраст дебюта ЦАДАСИЛ у пациентов в российской популяции значительно варьирует. У пациентов может наблюдаться атипичное течение болезни, включающее мозжечковую атаксию и эпилепсию, без предшествующих острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). МРТ-паттерн синдрома ЦАДАСИЛ у пациентов в исследованной когорте не отличается выраженным поражением наружных капсул и височных долей, очаги в спинном мозге не исключают диагноза ЦАДАСИЛ.

1. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И., Партола М.В., Кандыба Д.В., Жулев Н.М. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): первое описание российской семьи с идентифицированной мутацией в гене Notch3. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2008;2(2):45–50.

2. Bianchi S., Zicari E., Carluccio A., Di Donato I., Pescini F., Nannucci S. et al. CADASIL in central Italy: a retrospective clinical and genetic study in 229 patients. J. Neurol. 2015;262(1):134–141. https://doi.org/10.1007/s00415-014-7533-2

3. Rutten J.W., Dauwerse H.G., Gravesteijn G., van Belzen M.J., van der Grond J., Polke J.M. et al. Archetypal NOTCH3 mutations frequent in public exome: implications for CADASIL. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016;3(11):844–853. https://doi.org/10.1002/acn3.344

4. Bersano A., Ranieri M., Ciammola A., Cinnante C., Lanfranconi S., Dotti M. T. et al. Considerations on a mutation in the NOTCH3 gene sparing a cysteine residue: a rare polymorphism rather than a CADASIL variant. Funct. Neurol. 2012;27(4):247–252. PMID: 23597439

5. Dichgans M., Mayer M., Uttner I., Brüning R., Müller-Höcker J., Rungger G. et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: Clinical findings in 102 cases. Ann. Neurol. 1998;44(5):731–739. https://doi.org/10.1002/ana.410440506

6. Granild-Jensen J., Jensen U.B., Schwartz M., Hansen U.S. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy resulting in stroke in an 11-year-old male. Dev. Med. Child Neurol. 2009;51(9):754–757. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2008.03241.x

7. Мороз А.А., Абрамычева Н.Ю., Степанова М.С., Коновалов Р.Н., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. Дифференциальная диагностика церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):75–80.

8. Rutten J.W., Van Eijsden B.J., Duering M., Jouvent E., Opherk C., Pantoni L., Federico A., Dichgans M., Markus H.S., Chabriat H., Lesnik Oberstein S.A.J. The effect of NOTCH3 pathogenic variant position on CADASIL disease severity: NOTCH3 EGFr 1–6 pathogenic variant are associated with a more severe phenotype and lower survival compared with EGFr 7–34 pathogenic variant. Genet. Med. 2019;21(8):676–682. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0306-z

9. Gaaib J.N., Nassief A.F., Al-Assi A.H. Simple salting-out method for genomic DNA extraction from whole Blood. Tikrit Journal of Pure Science 2011;16:1813–662. https://www.researchgate.net/publication/271385502

10. Federico A., Bianchi S., Dotti M.T. The spectrum of mutations for CADASIL diagnosis. Neurol. Sci. 2005;26(2):117–124. https://doi.org/10.1007/s10072-005-0444-3

11. Markus H.S., Martin R.J., Simpson M.A., Dong Y.B., Ali N., Crosby A.H., Powell J.F. Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology. 2002;59(8):1134–1138. https://doi.org/10.1212/wnl.59.8.1134

12. Wang T., Sharma S. D., Fox N., Rossor M., Brown M.J., Sharma P. Description of a simple test for CADASIL disease and determination of mutation frequencies in sporadic ischaemic stroke and dementia patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000;69(5):652–4. https://doi.org/10.1136/jnnp.69.5.652

13. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1–211. https://doi.org/10.1177/0333102417738202

14. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth ed.). American Psychiatric Association. 2013. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing: 5–25. ISBN 978-0-89042-555-8

15. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005;53(4):695–9. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x

16. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J., Cordonnier C., Fazekas F., Frayne R. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822–38. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70124-8

17. Fazekas F., Chawluk J.B., Alavi A., Hurtig H.I., Zimmerman R.A. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am. J. Roentgenol. 1987;149(2):351–356. https://doi.org/10.2214/ajr.149.2.351

18. Chabriat H., Joutel A., Dichgans M., Tournier-Lasserve E., Bousser M.-G. Cadasil. Lancet Neurol. 2009;8(7): 643–653. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70127-9

19. Locatelli M., Padovani A., Pezzini A. Pathophysiological Mechanisms and Potential Therapeutic Targets in Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL). Front Pharmacol. 2020;11:321. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00321

20. Park D.G., Min J.H., Sohn Shyang, Sohn Y.B., Yoon J.H. Ataxia Associated with CADASIL: a Pathology-Confirmed Case Report and Literature Review. Cerebellum. 2020;19(6):907–910. https://doi.org/10.1007/s12311-020-01173-z

21. Vedeler C., Bindoff L. A family with atypical CADASIL. J. Neurol. 2011;258(10):1888–9. https://doi.org/10.1007/s00415-011-6023-z

22. Buffon F., Porcher R., Hernandez K., Kurtz A., Pointeau S., Vahedi K., Bousser M.-G., Chabriat H. Cognitive profile in CADASIL. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006;77(2):175–180. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.068726

23. Tan Q.-C., Zhang J.-T., Cui R.-T., Xu Q.-G., Huang X.-S., Yu S.-Y. Characteristics of CADASIL in Chinese mainland patients. Neurol. India. 2014;62(3):257–61. https://doi.org/10.4103/0028-3886.136900

24. Haan J., Lesnik Oberstein S.A.J., Ferrari M.D. Epilepsy in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Cerebrovasc. Dis. 2007;24(2–3):316–7. https://doi.org/10.1159/000106518

25. Lesnik Oberstein S.A.J., Jukema J.W., Van Duinen S.G., Macfarlane P.W., van Houwelingen H.C., Breuning M.H. et al. Myocardial infarction in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Medicine (Baltimore).2003;82(4):251–6. https://doi.org/10.1097/01.md.0000085054.63483.40

26. Nelis P., Kleffner I., Burg M.C., Clemens C.R., Alnawaiseh M., Motte J. et al. OCT-Angiography reveals reduced vessel density in the deep retinal plexus of CADASIL patients. Sci. Rep. 2018;8(1):8148. https://doi.org/10.1038/s41598-018-26475-5

27. Bentley P., Wang T., Malik O., Nicholas R., Ban M., Sawcer S., Sharma P. CADASIL with cord involvement associated with a novel and atypical NOTCH3 mutation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011;82(8):855–60. https://doi.org/10.1136/jnnp.2010.223297