Анализ мутаций и полиморфизмов в генах, ассоциированных с болезнью Паркинсона, у пациентов Красноярского региона

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из распространенных нейродегенеративных заболеваний человека. Известно несколько генов (SNCA, PARK2, PINK1, PARK7 (DJ-1) и LRRK2), мутации в которых имеют патологическое значение в развитии моногенной БП, ассоциация с БП других генов (например, UCHL1, ATP13A2) требует дальнейшего изучения. Также известны гены (например, GBA), ассоциированные с повышенным риском развития БП.

Цель исследования. Анализ мутаций и полиморфизмов в генах PARK2, PINK1, SNCA, ATP13A2, PARK7, LRRK2, UCHL, GCH1 и GBA среди пациентов Красноярского региона с диагнозом БП.

Материал и методы. В исследование были включены 60 больных со спорадической и семейной формами БП. Для выявления делеций и дупликаций в генах PARK2, PINK1, SNCA, ATP13A2, PARK7, LRRK2, UCHL, GCH1, а также точечных мутаций A30P в гене SNCA и G2019S в гене LRRK2 использовались наборы SALSA MLPA P051 и P052 («MRC-Holland», TheNetherlands). Анализ гена GBA проводился методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. При проведении MLPA-анализа с использованием наборов SALSA MLPA P051 и P052 ни у одного из 60 пациентов не выявлено искомых мутаций. Анализ гена GBA выявил 6 различных вариантов у 9 из 60 обследованных пациентов, в частности L444P («тяжелая» мутация, ассоциированная с БП) — у двух пациентов, D409H («тяжелая» мутация, ассоциированная с БП) — у одного пациента, T369M (полиморфизм, возможно, ассоциированный с БП) — у двух пациентов, E326K (полиморфизм, возможно, ассоциированный с БП) — у одного пациента, V460V (синонимичный вариант, входящий в состав комплексной мутации RecNcil (p.L444P; p.A456P; p.V460V), ассоциированной с БП) — у двух пациентов и вариант c.*92G>A (3’-UTR полиморфизм, возможно, ассоциированный с БП) — у одного пациента. У двоих пациентов встретилось компаунд-гетерозиготное носительство двух однонуклеотидных замен.

Заключение. В приведенной работе представлены результаты анализа мутаций и полиморфизмов в генах, ассоциированных с диагнозом БП среди пациентов Красноярского региона. При этом не было выявлено мутаций в генах PARK2, PINK1, SNCA, ATP13A2, PARK7, LRRK2, UCHL и GCH1. Анализ мутаций и полиморфизмов в гене GBA показал аналогичную частоту встречаемости в выборке пациентов Красноярского региона, что и в европейских популяциях.

1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.; МЕДпресс-информ, 2012:351. https://elibrary.ru/item.asp?id=19562937

2. Пчелина С.Н., Емельянов А.К., Усенко Т.С. Молекулярные основы болезни Паркинсона, обусловленной мутациями в гене LRRK2. Молекулярная биология. 2014;48(1):1–10. https://elibrary.ru/download/elibrary_21141356_68298623.pdf

3. Gasser T. Update on the Genetics of Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2007;22:343–350. https://doi.org/10.1002/mds.21676

4. Klein C., Lohmann-Hedrich K., Rogaeva E., Schlossmacher G.M., Lang E A. Deciphering the role of heterozygous mutations in genes associated with parkinsonism. Lancet Neurol. 2007;6:652–62. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70174-6

5. Singleton A.B., Farrer M.J., Bonifati V. The genetics of Parkinson’s disease: progress and therapeutic implications. Mov. Disord. 2013;28:14–23. https://doi.org/10.1002/mds.25249

6. Illarioshkin S.N., Periquet M., Rawal N. Mutation analysis of the parkin gene in Russian families with autosomal recessive juvenile Parkinsonism. Mov. Disord. 2003;18(8):914–919. https://doi.org/10.1002/mds.10467

7. Guo J.-F., Dong X.-L., Xu Q., Li N., Yan X.-X., Xia K. et al. Exon dosage analysis of parkin gene in Chinese sporadic Parkinson’s disease. Neuroscience Letters. 2015;604:47–51. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2015.07.046

8. Elfferich P., Verleun-Mooijman M.C., Anneke Maat-Kievit J., van de Warrenburg B.P.C., Abdo W.F., Eshuis S.A. et al. Breakpoint mapping of 13 large parkin deletions/duplications reveals an exon 4 deletion and an exon 7 duplication as founder mutations. Neurogenetics. 2011;12(4):263–271. https://doi.org/10.1007/s10048-011-0302-9

9. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J., Singleton A., Hague S., Kachergus J. Alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science. 2003;302:841. https://doi.org/10.1126/science.1090278

10. Lesage S., Brice A. Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. Hum. Mol. Genet. 2009;18(1):48– 59. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp012

11. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И. Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(1):23–31.

12. Vitte J., Traver S., Maués De Paula A., Lesage S., Rovelli G., Corti O. et al. Leucinerich repeat kinase 2 is associated with the endoplasmic reticulum in dopaminergic neurons and accumulates in the core of Lewy bodies in Parkinson disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2010;69(9):959–972. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3181efc01c

13. Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P., Zimprich A., Lichtner P., Belcredi P. et al. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson’s disease. Brain. 2005;128:3000–3011. https://doi.org/10.1093/brain/awh666

14. Paisan-Ruiz C., Lang A.E., Kawarai T., Sato C., SalehiRad S., Fisman G.K. et al. LRRK2 gene in Parkinson disease: mutation analysis and case control association study. Neurology. 2005;65:696–700. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000167552.79769.b3

15. Illarioshkin S.N., Shadrina M.I., Slominsky P.A. A common leucine-rich repeat kinase 2 gene mutation in familial and sporadic Parkinson’s disease in Russia. European Journal of Neurology. 2007;14:413–417. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01685.x

16. Tan E.-K., Yew K., Chua E., Puvan K., Shen H., Lee E. et al. PINK1 mutations in sporadic earlyonset Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2006;21:789–93. https://doi.org/10.1002/mds.20810

17. Hedrich K., Djarmati A., Schafer N., Hering R., Wellenbrock C., Weiss P.H. et al. DJ-1 (PARK7) mutations are less frequent than Parkin (PARK2) mutations in early-onset Parkinson disease. Neurology. 2004;62:389–394. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000113022.51739.88

18. Филатова Е.В., Алиева А.Х., Шадрина М.И. Анализ мутаций у пациентов с предполагаемой аутосомно-доминантной формой болезни Паркинсона. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2014;1:3–4.

19. Saigoh K., Wang Y.-L., Suh J.-G., Yamanishi T., Sakai Y., Kiyosawa H. et al. Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-terminal hydrolase in gad mice. Nat. Genet. 1999;23(1):47–51. https://doi.org/10.1038/12647

20. Mencacci N., Isaias I., Reich M., Ganos C., Polke J., Bras J. et al. Mutations in the GCH1 Gene Are Associated with Parkinson Disease. Neurology. 2014;82(10):17–23. https://n.neurology.org/content/82/10_Supplement/S17.001

21. Иллариошкин С.Н., Левин О.С. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Москва: «ЗАО РКИ Соверо пресс», 2014:405. http://www.parkinsonizm.ru/?page=148

22. Иллариошкин С.Н., Левин О.С. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Москва, 2017:381 с. http://www.parkinsonizm.ru/?page=171

23. Ганькина О.А., Васенина Е.Е., Левин О.С. Особенности течения болезни Паркинсона при гетерозиготном носительстве мутаций в гене глюкоцереброзидазы А. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2016;6(2):71–76. https://doi.org/10.17116/jnevro20161166271-76

24. Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Багыева Г.Х., Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Мутации в гене GBA при болезни Паркинсона. Медицинская генетика. 2011;10(5):22–27. https://elibrary.ru/item.asp?id=23026341

25. Darvish H., Movafagh A., Omrani M.D., Firouzabadi S.G., Azargashb E., Jamshidi J. et al. B. Detection of copy number changes in genes associated with Parkinson’s disease in Iranian patients. Neuroscience Letters. 2013;551:75–78. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.07.013

26. Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Степанова М.С. Новый подход к молекулярно-генетическому скринингу у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2016;1:13–16. https://doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-1-13-16

27. Wilke M.V.M.B., Dornelles A.D., Schuh A.S., Vairo F.P., Basgalupp S.P., Siebert M. et al. Evaluation of the frequency of non-motor symptoms of Parkinson’s disease in adult patients with Gaucher disease type 1. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:103. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1079-4

28. Leroy E., Boyer R., Auburger G. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease. Nature. 1998;395:451–452. https://doi.org/10.1038/26652

29. Clark L.N., Ross B.M., Wang Y., MejiaSantana H., Harris J., Louis E.D. et al. Mutations in the glucocerebrosidase gene are associated with early-onset Parkinson disease. Neurology. 2007;69:1270–1277. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000276989.17578.02

30. Mata I.F., Ali Samii, Schneer S.H. Roberts J.W., Griffith A., Leis B.C. et al. Glucocerebrosidase gene mutations: A risk factor for Lewy body disorders. Arch. Neurol. 2008;65:379–382. https://doi.org/10.1001/archneurol.2007.68

31. Mitsui J., Mizuta I., Toyoda A., Ashida R., Takahashi Y., Goto J. et al. Mutations for Gaucher disease confer high susceptibility to Parkinson disease. Arch. Neurol. 2009;66:571–576. https://doi.org/10.1001/archneurol.2009.72