Генетические факторы риска развития хронической скелетно-мышечной боли в спине у лиц молодого возраста

Введение. В последние годы прогресс в понимании генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности к дегенеративной патологии позвоночника, был достигнут благодаря достижениям молекулярной генетики.

Цель исследования: провести сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов коллагена I типа (COL1A1 C-1997A (rs110946) А > С, COL1A1 G-1245T (rs1800012) G > T) и рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml) A > G) у пациентов молодого возраста с хронической скелетно-мышечной болью в спине.

Материал и методы. Основную группу составили 70 пациентов (39 женщин и 31 мужчина, средний возраст 40 [38; 43] лет) с хронической (более 3 мес.) скелетно-мышечной болью в области спины. Группу сравнения составили 16 здоровых лиц (8 женщин и 8 мужчин, средний возраст 35 [31; 40] лет). Определение полиморфизма гена VDR: 238 (Bsml) проводили в режиме реального времени методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе ДТ-лайт (ДНК-Технология, Россия) с использованием наборов реагентов «Генетика метаболизма кальция» (ДНК-Технология, Россия). Определение полиморфизмов генов коллагена проводили методом ПЦР на ампфликаторе Real-time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, США) с использованием наборов реагентов производства «Синтол» (Россия). Статистический анализ полученных данных выполнялся с использованием программного пакета SPSS Statistics 19. Частоту вариантов аллелей вычисляли по формуле f = n/2N, частоту генотипов — по формуле f = n/N (где N — объем выборки, n — встречаемость вариантов). Статистическую значимость частот аллелей и генотипов оценивали с помощью критерия ꭓ² . Для оценки относительного риска использовали расчет отношения шансов (ОШ) и его доверительного интервала (ДИ) при уровне 95%: ОШ = Д_E/H_E/Д_NE/H_NE, где Д_E и H_E — количество пациентов в основной группе и контрольной группе, у которых фактор присутствовал, Д_NE и H_NE — количество пациентов без фактора риска.

Результаты. Пациенты с хронической скелетно-мышечной болью в области спины отличались от группы здоровых лиц более высокой частотой встречаемости плоскостопия (р = 0,022), сколиоза позвоночника (р = 0,005), повышенной хрупкости ногтей (р = 0,000) и близорукости (р = 0,25). Установлено, что хроническая скелетно-мышечная боль в спине у молодых пациентов находится в генетической связи с аллелем А гена рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml)) (χ² = 6,779; р = 0,020; ОШ = 4,308; 95% ДИ [1,363; 13,616]).

Заключение. Наличие аллеля А гена рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml)) у молодых пациентов ассоциируется с генетически обусловленной более высокой восприимчивостью к развитию скелетно-мышечной боли в спине.

1. Ravindra V.M., Senglaub S.S., Rattani A., Dewan M.C., Härtl R., Bisson E. et al. Degenerative Lumbar Spine Disease: Estimating Global Incidence and Worldwide Volume. Global Spine J. 2018;8(8):784–794. doi: 10.1177/2192568218770769

2. Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Давыдов О.С., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Головачева В.А. и др. Дискогенная пояснично-крестцовая радикулопатия. Рекомендации Российского общества по изучению боли (РОИБ). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(4):15–24. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-4-15-24

3. Hoy D., Brooks P., Blyth F., Buchbinder R. The Epidemiology of low back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(6):769–81. doi: 10.1016/j.berh.2010.10.002

4. Machado G.C., Maher C.G., Ferreira P.H., Latimer J., Koes B.W., Steff ens D., Ferreira M.L. Can Recurrence After an Acute Episode of Low Back Pain Be Predicted? Phys Ther. 2017;97(9):889–895. doi: 10.1093/ptj/pzx067

5. Battié M.C., Joshi A.B., Gibbons L.E.; ISSLS Degenerative Disc Disease: What is in a Name? Degenerative Spinal Phenotypes Group. Spine (Phila Pa 1976). 2019;44(21):1523–1529. doi: 10.1097/BRS.0000000000003103

6. Teles Filho R.V., Abe G.M., Daher M.T. Genetic Influence in Disc Degeneration — Systematic Review of Literature. Rev Bras Ortop (Sao Paulo). 2020;55(2):131–138. doi: 10.1055/s-0039-1692626

7. Wáng Y.X., Wáng J.Q., Káplár Z. Increased low back pain prevalence in females than in males after menopause age: evidences based on synthetic literature review. Quant Imaging Med Surg. 2016;6(2):199–206. doi: 10.21037/qims.2016.04.06

8. Alazami A.M., Al-Qattan S.M., Faqeih E., Alhashem A., Alshammari M., Alzahrani F. et al. Expanding the clinical and genetic heterogeneity of hereditary disorders of connective tissue. Hum Genet. 2016;135(5):525–540. doi: 10.1007/s00439-016-1660-z

9. Kepler C.K., Ponnappan R.K., Tannoury C.A., Risbud M.V., Anderson D.G. The molecular basis of intervertebral disc degeneration. Spine J. 2013;13(3):318–30. doi: 10.1016/j.spinee.2012.12.003

10. Kalichman L., Hunter D.J. The genetics of intervertebral disc degeneration. Associated genes. Joint Bone Spine. 2008;75(4):388–96. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.11.002

11. Kalb S., Martirosyan N.L., Kalani M.Y., Broc G.G., Theodore N. Genetics of the degenerated intervertebral disc. World Neurosurg. 2012;77(3–4):491–501. doi: 10.1016/j.wneu.2011.07.014

12. Pluijm S.M., van Essen H.W., Bravenboer N., Uitterlinden A.G., Smit J.H., Pols H.A., Lips P. Collagen type I alpha1 Sp1 polymorphism, osteoporosis, and intervertebral disc degeneration in older men and women. Ann Rheum Dis. 2004;63(1):71–7. doi: 10.1136/ard.2002.002287

13. Tilkeridis C., Bei T., Garantziotis S., Stratakis C.A. Association of a COL1A1 polymorphism with lumbar disc disease in young military recruits. J Med Genet. 2005;42(7):e44. doi: 10.1136/jmg.2005.033225

14. Toktaş Z.O., Ekşi M.Ş., Yılmaz B., Demir M.K., Özgen S., Kılıç T., Konya D. Association of collagen I, IX and vitamin D receptor gene polymorphisms with radiological severity of intervertebral disc degeneration in Southern European Ancestor. Eur Spine J. 2015;24(11):2432–41. doi: 10.1007/s00586-015-4206-5

15. Jin H., van’t Hof R.J., Albagha O.M., Ralston S.H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis. Hum Mol Genet. 2009;18(15):2729–38. doi: 10.1093/hmg/ddp205

16. Eskola P.J., Kjaer P., Sorensen J.S., Okuloff A., Wedderkopp N., Daavittila I. et al. Gender difference in genetic association between IL1A variant and early lumbar disc degeneration: a threeyear follow-up. Int J Mol Epidemiol Genet. 2012;3(3):195–204. PMID: 23050050.

17. Janeczko Ł., Janeczko M., Chrzanowski R., Zieliński G. The role of polymorphisms of genes encoding collagen IX and XI in lumbar disc disease. Neurol Neurochir Pol. 2014;48(1):60–2. doi: 10.1016/j.pjnns.2013.04.001

18. Solovieva S., Lohiniva J., Leino-Arjas P., Raininko R., Luoma K., Ala-Kokko L., Riihimäki H. Intervertebral disc degeneration in relation to the COL9A3 and the IL-1ss gene polymorphisms. Eur Spine J. 2006;15(5):613–9. doi: 10.1007/s00586-005-0988-1

19. Eskola P.J., Lemmelä S., Kjaer P., Solovieva S., Männikkö M., Tommerup N. et al. Genetic association studies in lumbar disc degeneration: a systematic review. PLoS One. 2012;7(11):e49995. doi: 10.1371/journal.pone.0049995

20. Xu G., Mei Q., Zhou D., Wu J., Han L. Vitamin D receptor gene and aggrecan gene polymorphisms and the risk of intervertebral disc degeneration — a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e50243. doi: 10.1371/journal.pone.0050243

21. Cheung K.M., Chan D., Karppinen J., Chen Y., Jim J.J., Yip S.P. et al. Association of the Taq I allele in vitamin D receptor with degenerative disc disease and disc bulge in a Chinese population. Spine (Phila Pa 1976). 2006;31(10):1143–8. doi: 10.1097/01.brs.0000216530.41838.d3

22. Vieira L.A., De Marchi P.L., dos Santos A.A., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Fonseca F.L. et al. Analysis of FokI polymorphism of vitamin D receptor gene in intervertebral disc degeneration. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(9):625–9. doi: 10.1089/gtmb.2014.0030

23. Eser B., Cora T., Eser O., Kalkan E., Haktanir A., Erdogan M.O., Solak M. Association of the polymorphisms of vitamin D receptor and aggrecan genes with degenerative disc disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2010;14(3):313–7. doi: 10.1089/gtmb.2009.0202

24. Videman T., Gibbons L.E., Battié M.C., Maravilla K., Vanninen E., Leppävuori J. et al. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(3):E7–E12. doi: 10.1097/00007632-200102010-00003

25. Kawaguchi Y., Kanamori M., Ishihara H., Ohmori K., Matsui H., Kimura T. The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(11):2022–8. doi: 10.2106/00004623-200211000-00018

26. Castillo-Avila R.G., González-Castro T.B., Tovilla-Zárate C.A., Juárez-Rojop I.E., López-Narváez M.L., Rodríguez-Pérez J.M., Pérez-Hernández N. The role of TaqI, ApaI and BsmI polymorphisms of VDR gene in lumbar spine pathologies: systematic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2021;30(7):2049–2059. doi: 10.1007/s00586-021-06872-7