r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2024-29-5-37-45r-n-j-621Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCHES AND CASE REPORTSКлинические и иммунные маркеры возраст-зависимой церебральной микроангиопатииClinical and immune markers of age-dependent cerebral microangiopathyhttps://orcid.org/0000-0003-1743-4713ТынтероваА. М.TynterovaA. M.

Калининград

Kaliningrad

antynterova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3804-3877БаранцевичЕ. Р.BarantsevichE. R.

 Санкт-Петербург

St Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-8848-6134ШушаринаН. Н.ShusharinaN. N.

Калининград

Kaliningrad

https://orcid.org/0000-0001-8056-2019ХоймовМ. С.KhoymovM. S.

Калининград

Kaliningrad

https://orcid.org/0009-0001-7444-1736ГорбачеваА. В.GorbachevaA. V.

Калининград

Kaliningrad

Балтийский федеральный университет имени Иммануила КантаРоссияImmanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. ПавловаРоссияFederal St.Petersburg State Medical University named after I.P. PavlovRussian FederationГородская больница № 2РоссияState budget health care organisation City Hospital No. 2Russian Federation2024070120252953745Copyright © Тынтерова А.М., Баранцевич Е.Р., Шушарина Н.Н., Хоймов М.С., Горбачева А.В., 20252025Тынтерова А.М., Баранцевич Е.Р., Шушарина Н.Н., Хоймов М.С., Горбачева А.В.Tynterova A.M., Barantsevich E.R., Shusharina N.N., Khoymov M.S., Gorbacheva A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/621

Цель исследования — изучить структуру когнитивных нарушений и иммунный статус пациентов с изменениями, соответствующими церебральной микроангиопатии (ЦМА).

Материал и методы

Материал и методы. Обследовано 65 пациентов с МРТ — критериями ЦМА. В зависимости от степени гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) в соответствии с визуальной шкалой Fazekas, пациенты были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа — 40 пациентов с ГИБВ стадия Fazekas 2; 2-я группа — 25 пациентов с ГИБВ стадия Fazekas 3. Контрольную группу составили 24 пациента соответствующей возрастной категории без МРТ-признаков ЦМА. Когнитивные функции исследовались с использованием шкалы МоСА, дополнительных тестов для оценки памяти, управляющей функции, внимания, перцепции и праксиса. Лабораторная диагностика включала оценку концентраций интерлейкинов (ИЛ), моноцитарных хемоаттрактантных протеинов (Monocyte chemoattractant proteins, MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL-7, MCP-4/ CCL13), макрофагального белка воспаления (Macrophage inflammatory protein-1d, MIP-1d /CCL15), фактора ингибирования миелоидных предшественников (Myeloid progenitor inhibitory factor — 1, MPIF-1/CCL23) и фактора некроза опухоли — альфа (Tumor necrosis factor alpha, TNFα).

Результаты

Результаты. В сравнении с группой контроля, у пациентов 1-й и 2-й групп были выявлены более выраженные когнитивная дисфункция, лакунарное поражение, распространенность гипертонической болезни и ожирения, у пациентов 2-й группы — превалирование МРТ — признаков ЦМА, снижение перцепции, памяти и управляющих функций. Выявлено повышение ИЛ-16 у пациентов обеих групп; MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MIP-1d/ CCL15, ИЛ-6, ИЛ-1b и TNFα — во 2-й группе в сравнении с 1-й и контрольной группами.

Заключение

Заключение. Прогрессирование церебральной микроангиопатии, объективизированное данными МРТ, сопровождается нарастанием когнитивного дефицита преимущественно в мнестической и управляющей сферах. Результаты исследования позволяют рассматривать повышенную продукцию ИЛ-16 в качестве индикатора прогрессирования ЦМА, экспрессию ИЛ-1b, ИЛ-6, TNFα, MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8 и MIP-1d/CCL15 — в качестве биомаркеров атеро — и ангиогенеза у пациентов с выраженными проявлениями церебральной микроангиопатии. 

 

 

The aim of the study was to investigate the pattern of cognitive impairment and immune status of patients with MRI changes corresponding to CMA.

Material and methods

Material and methods. 65 patients with CMA according to the MRI criteria were examined. Depending on the degree of white matter hyperintensity (Fazekas scale), patients were divided into 2 groups: Group 1 — 40 patients with Fazekas stage 2; Group 2 — 25 patients with Fazekas stage 3. The control group consisted of 24 patients of the corresponding age category without MRI signs of CMA. Cognitive function was investigated using MoCA and additional tests to assess memory, executive function, attention, perception and praxis. Laboratory diagnostics included assessment of interleukin concentrations (IL), monocyte chemoattractant proteins (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL-7, MCP-4/CCL13), macrophage inflammatory protein-1d (MIP-1d /CCL15), myeloid progenitor inhibitory factor — 1, (MPIF-1/CCL23) and tumor necrosis factor alpha (TNFα).

Results

Results. Compared to the control group, patients in groups 1 and 2 showed more pronounced cognitive dysfunction, lacunar lesions, prevalence of hypertension and obesity, in the 2nd group of patients — prevalence of MRI — signs of CMA, decreased memory, perception and executive functions. Increased level of IL-16 in patients of both groups, higher concentrations of MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, and MIP-1 d/CCL15, IL-6, IL-1b and TNFα were found in the 2nd group compared to the 1st and the control groups.

Conclusion

Conclusion. Progression of cerebral microangiopathy objectified by MRI data is accompanied by increasing cognitive deficit mainly in the mnestic and executive spheres. The results of the study allow us to consider increased IL-16 production as an indicator of CMA progression, and the expression of IL-1b, IL-6, TNFα, MCP-1/CCL2, MCP-2/ CCL8 and MIP-1d/CCL15 as biomarkers of athero- and angiogenesis in patients with severe cerebral microangiopathy.

церебральная микроангиопатияцитокиныSTRIVEкогнитивные нарушенияcerebral microangiopathycytokinesSTRIVEcognitive impairmentИсследование было проведено в рамках Государственного задания FZWM-2024-0013.This work was performed within the scope of the State assignment FZWM-2024-0013.ReferencesХрулев А.Е., Шиянова Н.А., Григорьева В.Н., Власов Г.Н., Козулина Л.С., Егорская А.Т. Церебральная микроангиопатия по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов, находящихся на длительном программном гемодиализе. Российский неврологический журнал. 2022;27(2):43–52. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-2-43-52Khrulev A.E., Shiyanova N.A., Grigorieva V.N., Vlasov G.N., Kоzulina L.S., Egorskaya A.T. Cerebral microangiopathy according to magnetic resonance imaging of the brain in patients undergoing long-term programmed hemodialysis. Russian Neurological Journal. 2022;27(2):43–52 (Russian). https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-2-43-52Duering M, Biessels GJ, Brodtmann A, Chen C, Cordonnier C, de Leeuw FE, Debette S, Frayne R, Jouvent E, Rost NS, Ter Telgte A, Al-Shahi Salman R, Backes WH, Bae HJ, Brown R, Chabriat H, De Luca A, deCarli C, Dewenter A, Doubal FN, Ewers M, Field TS, Ganesh A, Greenberg S, Helmer KG, Hilal S, Jochems ACC, Jokinen H, Kuijf H, Lam BYK, Lebenberg J, MacIntosh BJ, Maillard P, Mok VCT, Pantoni L, Rudilosso S, Satizabal CL, Schirmer MD, Schmidt R, Smith C, Staals J, Thrippleton MJ, van Veluw SJ, Vemuri P, Wang Y, Werring D, Zedde M, Akinyemi RO, Del Brutto OH, Markus HS, Zhu YC, Smith EE, Dichgans M, Wardlaw JM. Neuroimaging standards for research into small vessel disease-advances since 2013. Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):602–618. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00131-X.Duering M, Biessels GJ, Brodtmann A, Chen C, Cordonnier C, de Leeuw FE, Debette S, Frayne R, Jouvent E, Rost NS, Ter Telgte A, Al-Shahi Salman R, Backes WH, Bae HJ, Brown R, Chabriat H, De Luca A, deCarli C, Dewenter A, Doubal FN, Ewers M, Field TS, Ganesh A, Greenberg S, Helmer KG, Hilal S, Jochems ACC, Jokinen H, Kuijf H, Lam BYK, Lebenberg J, MacIntosh BJ, Maillard P, Mok VCT, Pantoni L, Rudilosso S, Satizabal CL, Schirmer MD, Schmidt R, Smith C, Staals J, Thrippleton MJ, van Veluw SJ, Vemuri P, Wang Y, Werring D, Zedde M, Akinyemi RO, Del Brutto OH, Markus HS, Zhu YC, Smith EE, Dichgans M, Wardlaw JM. Neuroimaging standards for research into small vessel disease-advances since 2013. Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):602–618. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00131-X.Bir SC, Khan MW, Javalkar V, Toledo EG, Kelley RE. Emerging Concepts in Vascular Dementia: A Review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Aug;30(8):105864. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105864.Bir SC, Khan MW, Javalkar V, Toledo EG, Kelley RE. Emerging Concepts in Vascular Dementia: A Review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Aug;30(8):105864. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105864.Соловьева ЭЮ, Амелина ИП. Церебральная микроангиопатия в развитии хронической ишемии мозга: подходы к лечению. Медицинский Совет. 2020;(2):16–24. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-2-16-24Soloveva EY, Amelina IP. Cerebral small vessel disease’s impact on the development of chronic cerebral ischemia: paradigms of treatment. Medical Council. 2020 ;( 2):16–24 (Russian). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-2-16-24Zhang DD, Cao Y, Mu JY, Liu YM, Gao F, Han F, Zhai FF, Zhou LX, Ni J, Yao M, Li ML, Jin ZY, Zhang SY, Cui LY, Shen Y, Zhu YC. Inflammatory biomarkers and cerebral small vessel disease: a community-based cohort study. Stroke Vasc Neurol. 2022 Aug;7(4):302–309. https://doi.org/10.1136/svn-2021-001102.Zhang DD, Cao Y, Mu JY, Liu YM, Gao F, Han F, Zhai FF, Zhou LX, Ni J, Yao M, Li ML, Jin ZY, Zhang SY, Cui LY, Shen Y, Zhu YC. Inflammatory biomarkers and cerebral small vessel disease: a community-based cohort study. Stroke Vasc Neurol. 2022 Aug;7(4):302–309. https://doi.org/10.1136/svn-2021-001102.Hughes C. E., Nibbs, R. J. B. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018 Aug;285(16):2944–2971. https://doi.org/10.1111/febs.14466.Hughes C. E., Nibbs, R. J. B. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018 Aug;285(16):2944–2971. https://doi.org/10.1111/febs.14466.Feng Y. Q., Xu Z. Z., Wang Y. T., Xiong Y., Xie W., He Y. Y., Chen L., Liu G. Y., Li X., Liu J., Wu Q. Targeting C-C Chemokine Receptor 5: Key to Opening the Neurorehabilitation Window After Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci. 2022 Apr 28;16:876342. https://doi.org/10.3389/fncel.2022.876342.Feng Y. Q., Xu Z. Z., Wang Y. T., Xiong Y., Xie W., He Y. Y., Chen L., Liu G. Y., Li X., Liu J., Wu Q. Targeting C-C Chemokine Receptor 5: Key to Opening the Neurorehabilitation Window After Ischemic Stroke. Front Cell Neurosci. 2022 Apr 28;16:876342. https://doi.org/10.3389/fncel.2022.876342.Боголепова А.Н., Мхитарян Э.А., Левин О.С. Когнитивные нарушения при сосудистых заболеваниях головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024;124(4-2):12-16. https://doi.org/10.17116/jnevro202412404212Bogolepova AN, Mkhitaryan EA, Levin OS. Cognitive impairment in cerebrovascular diseases. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(4–2):12–16 (Russian). https://doi.org/10.17116/jnevro202412404212Гулевская Т.С., Ануфриев П.Л., Евдокименко А.Н. Современное состояние проблемы церебральной микроангиопатии при артериальной гипертензии. Архив патологии. 2021;83(6):45-53. https://doi.org/10.17116/patol20218306145Gulevskaya TS, Anufriev PL, Evdokimenko AN. Current state of cerebral microangiopathy in hypertension. Russian Journal of Archive of Pathology. 2021;83(6):45–53 (Russian). https://doi.org/10.17116/patol20218306145Мхитарян Э.А., Фатеева В.В. Возраст-зависимая церебральная микроангиопатия, ассоциированная с сосудистыми факторами риска: как распознать на гериатрическом приеме. Российский журнал гериатрической медицины. 2024;(1):49– 55. https://doi.org/10.37586/2686-8636-1-2024-49-55Mkhitaryan E.A., Fateeva V.V. Age-Dependent Cerebral Microangiopathy Associated with Vascular Risk Factors: How to Recognize the Signs? Russian Journal of Geriatric Medicine. 2024;(1):49–55 (Russian). https://doi.org/10.37586/2686-86361-2024-49-55Dri E, Lampas E, Lazaros G, Lazarou E, Theofilis P, Tsioufis C, Tousoulis D. Inflammatory Mediators of Endothelial Dysfunction. Life (Basel). 2023 Jun 20;13(6):1420. https://doi.org/10.3390/life13061420.Dri E, Lampas E, Lazaros G, Lazarou E, Theofilis P, Tsioufis C, Tousoulis D. Inflammatory Mediators of Endothelial Dysfunction. Life (Basel). 2023 Jun 20;13(6):1420. https://doi.org/10.3390/life13061420.Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., Забитова М.Р., Кремнева Е.И., Шабалина А.А., Макарова А.Г., Цыпуштанова М.М., Филатов А.С., Калашникова Л.А., Кротенкова М.В. Кластеризация диагностических МРТ-признаков церебральной микроангиопатии и ее связь с маркерами воспаления и ангиогенеза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2020;120(12–2):22–31. https://doi.org/10.17116/jnevro202012012222Dobrynina LA, Gnedovskaya EV, Zabitova MR, Kremneva EI, Shabalina AA, Makarova AG, Tzipushtanova MM, Filatov AS, Kalashnikova LA, Krotenkova MV. Clustering of diagnostic MRI signs of cerebral microangiopathy and its relationship with markers of inflammation and angiogenesis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(12–2):22–31 (Russian) https://doi.org/10.17116/jnevro202012012222Mussbacher M, Salzmann M, Brostjan C, Hoesel B, Schoergenhofer C, Datler H, Hohensinner P, Basílio J, Petzelbauer P, Assinger A, Schmid JA. Cell Type-Specific Roles of NF-κB Linking Inflammation and Thrombosis. Front Immunol. 2019 Feb 4;10:85. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00085.Mussbacher M, Salzmann M, Brostjan C, Hoesel B, Schoergenhofer C, Datler H, Hohensinner P, Basílio J, Petzelbauer P, Assinger A, Schmid JA. Cell Type-Specific Roles of NF-κB Link-ing Inflammation and Thrombosis. Front Immunol. 2019 Feb 4;10:85. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00085.Ren B, Tan L, Song Y, Li D, Xue B, Lai X, Gao Y. Cerebral Small Vessel Disease: Neuroimaging Features, Biochemical Markers, Influencing Factors, Pathological Mechanism and Treatment. Front Neurol. 2022 Jun 14;13:843953. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.843953.Ren B, Tan L, Song Y, Li D, Xue B, Lai X, Gao Y. Cerebral Small Vessel Disease: Neuroimaging Features, Biochemical Markers, Influencing Factors, Pathological Mechanism and Treatment. Front Neurol. 2022 Jun 14;13:843953. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.843953.Kong Q, Xie X, Wang Z, Zhang Y, Zhou X, Wu L, Yu Z, Huang H, Luo X. Correlations of Plasma Biomarkers and Imaging Characteristics of Cerebral Small Vessel Disease. Brain Sci. 2024 Mar 12;14(3):269. https://doi.org/10.3390/brainsci14030269.Kong Q, Xie X, Wang Z, Zhang Y, Zhou X, Wu L, Yu Z, Huang H, Luo X. Correlations of Plasma Biomarkers and Imaging Characteristics of Cerebral Small Vessel Disease. Brain Sci. 2024 Mar 12;14(3):269. https://doi.org/10.3390/brainsci14030269.Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):107598. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598.Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):107598. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598.Нуржанова З.М., Башкина О.А., Самотруева М.А., Шилова А.А. Патогенетическая роль моноцитарного хемоаттрактанта. Доктор.Ру. 2023;22(7):53–57. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-7-53-57Nurzhanova Z.M., Bashkina O.A., Samotrueva M.A., Shilova A.A. Pathogenetic role of monocytic chemoattractant. Doctor.Ru. 2023;22(7):53–57 (Russian). https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-7-53-57Jian B, Hu M, Cai W, Zhang B, Lu Z. Update of Immunosenescence in Cerebral Small Vessel Disease. Front Immunol. 2020 Nov 18;11:585655. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.585655.Jian B, Hu M, Cai W, Zhang B, Lu Z. Update of Immunosenescence in Cerebral Small Vessel Disease. Front Immunol. 2020 Nov 18;11:585655. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.585655.Pang N, Lin Z, Wang X, Xu L, Xu X, Huang R, Li X, Li X, Li J. Endothelial cell-derived CCL15 mediates the transmigration of fibrocytes through the CCL15-CCR1 axis in vitro. Mol Med Rep. 2020 Dec;22(6):5339–5347. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11610.Pang N, Lin Z, Wang X, Xu L, Xu X, Huang R, Li X, Li X, Li J. Endothelial cell-derived CCL15 mediates the transmigration of fibrocytes through the CCL15-CCR1 axis in vitro. Mol Med Rep. 2020 Dec;22(6):5339–5347. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11610.Xue S, Tang H, Zhao G, Fang C, Shen Y, Yan D, Yuan Y, Fu W, Shi Z, Tang X, Guo D. C-C motif ligand 8 promotes atherosclerosis via NADPH oxidase 2/reactive oxygen species-induced endothelial permeability increase. Free Radic Biol Med. 2021 May 1;167:181–192. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.022.Xue S, Tang H, Zhao G, Fang C, Shen Y, Yan D, Yuan Y, Fu W, Shi Z, Tang X, Guo D. C-C motif ligand 8 promotes atherosclerosis via NADPH oxidase 2/reactive oxygen species-induced endothelial permeability increase. Free Radic Biol Med. 2021 May 1;167:181–192. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.022.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.