r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2023-28-5-28-34r-n-j-481Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCHES AND CASE REPORTSГенетические факторы риска развития хронической скелетно-мышечной боли в спине у лиц молодого возрастаGenetic risk factors of chronic musculoskeletal back pain in young peoplehttps://orcid.org/0000-0002-7682-6672МаксимоваМ. Ю.MaksimovaM. Yu.

Максимова Марина Юрьевна,

Москва.

Maksimova Marina Yu.,

Moscow.

ncnmaximova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6756-5511КотлярЯ. А.KotlyarYa. А.

Москва.

Moscow.

doctor_kot12@mail.ruШабалинаА. А.ShabalinaA. A.

Москва.

Moscow.

ashabalina@yandex.ruФГБНУ «Научный центр неврологии»РоссияResearch Center of NeurologyRussian Federation2023251120232852834Copyright © Максимова М.Ю., Котляр Я.А., Шабалина А.А., 20232023Максимова М.Ю., Котляр Я.А., Шабалина А.А.Maksimova M.Y., Kotlyar Y.А., Shabalina A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/481Введение

Введение. В последние годы прогресс в понимании генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности к дегенеративной патологии позвоночника, был достигнут благодаря достижениям молекулярной генетики.

Цель исследования

Цель исследования: провести сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов коллагена I типа (COL1A1 C-1997A (rs110946) А > С, COL1A1 G-1245T (rs1800012) G > T) и рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml) A > G) у пациентов молодого возраста с хронической скелетно-мышечной болью в спине.

Материал и методы

Материал и методы. Основную группу составили 70 пациентов (39 женщин и 31 мужчина, средний возраст 40 [38; 43] лет) с хронической (более 3 мес.) скелетно-мышечной болью в области спины. Группу сравнения составили 16 здоровых лиц (8 женщин и 8 мужчин, средний возраст 35 [31; 40] лет). Определение полиморфизма гена VDR: 238 (Bsml) проводили в режиме реального времени методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе ДТ-лайт (ДНК-Технология, Россия) с использованием наборов реагентов «Генетика метаболизма кальция» (ДНК-Технология, Россия). Определение полиморфизмов генов коллагена проводили методом ПЦР на ампфликаторе Real-time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, США) с использованием наборов реагентов производства «Синтол» (Россия). Статистический анализ полученных данных выполнялся с использованием программного пакета SPSS Statistics 19. Частоту вариантов аллелей вычисляли по формуле f = n/2N, частоту генотипов — по формуле f = n/N (где N — объем выборки, n — встречаемость вариантов). Статистическую значимость частот аллелей и генотипов оценивали с помощью критерия ꭓ2 . Для оценки относительного риска использовали расчет отношения шансов (ОШ) и его доверительного интервала (ДИ) при уровне 95%: ОШ = ДE/HE/ДNE/HNE, где ДE и HE — количество пациентов в основной группе и контрольной группе, у которых фактор присутствовал, ДNE и HNE — количество пациентов без фактора риска.

Результаты

Результаты. Пациенты с хронической скелетно-мышечной болью в области спины отличались от группы здоровых лиц более высокой частотой встречаемости плоскостопия (р = 0,022), сколиоза позвоночника (р = 0,005), повышенной хрупкости ногтей (р = 0,000) и близорукости (р = 0,25). Установлено, что хроническая скелетно-мышечная боль в спине у молодых пациентов находится в генетической связи с аллелем А гена рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml)) (χ2 = 6,779; р = 0,020; ОШ = 4,308; 95% ДИ [1,363; 13,616]).

Заключение

Заключение. Наличие аллеля А гена рецептора витамина D (VDR: 283 (Bsml)) у молодых пациентов ассоциируется с генетически обусловленной более высокой восприимчивостью к развитию скелетно-мышечной боли в спине.

Introduction

Introduction. In recent years, progress in understanding the genetic mechanisms underlying susceptibility to degenerative spinal pathology has been achieved due to advances in molecular genetics.

Objective

Objective: conduct a comparative analysis of the genotypes and alleles frequencies of type I collagen genes (COL1A1 C-1997A (rs110946) A > C, COL1A1 G-1245T (rs1800012) G > T) and vitamin D receptor (VDR: 283 (Bsml) A > G) in young patients with chronic musculoskeletal back pain.

Material and methods

Material and methods. The main group consisted of 70 patients (39 women and 31 men, average age 40 [38; 43] years) with chronic (more than 3 months) musculoskeletal back pain. The control group consisted of 16 healthy individuals (8 women and 8 men, average age 35 [31; 40] years). Determination of the VDR: 238 (Bsml) gene polymorphism was carried out in real time by the polymerase chain reaction (PCR) method on a DT-light amplifier (DNA-Technology, Russia) using reagent kits “Genetics of calcium metabolism” (DNA-Technology, Russia). Determination of collagen gene polymorphisms was carried out by PCR on a Real-time CFX96 Touch amplifier (Bio-Rad Laboratories, USA) using reagent kits produced by Synthol (Russia). Statistical analysis of the obtained data was performed using the SPSS Statistics 19 software package. An allele frequency was calculated by using the formula f = n/2N, the genotypes frequency — by using the formula f = n/N (where N is the sample size, n is the prevalence of variants). The statistical significance of allele and genotype frequencies was assessed using the ꭓ2 criterion. We calculated the odds ratio (OR) to assess the relative risk and its 95% confidence interval (CI): OR = DE/HE/DNE/HNE, where DE and HE are the number of patients in the main and control groups with the risk factor, DNE and HNE — the number of patients without a risk factor.

Results

Results. Patients with chronic musculoskeletal back pain differed from the healthy individuals in a higher incidence of fl at feet (p = 0.022), spinal scoliosis (p = 0.005), increased fragility of the nail plate (р = 0.000) and myopia (p = 0.25). It has been established that chronic musculoskeletal back pain in young patients is genetically related to the A allele of the vitamin D receptor gene (VDR: 283 (Bsml)) (χ2 = 6.779; p = 0.020; OR = 4.308; 95% CI [1.363; 13.616]).

Conclusions

Conclusions. The presence of the A allele of the vitamin D receptor gene (VDR: 283 (Bsml)) in young patients is associated with a genetically determined higher susceptibility to the development of musculoskeletal back pain.

скелетно-мышечная боль в спинегенетические факторыгены коллагена I типаген рецептора витамина Dmusculoskeletal back paingenetic factorstype I collagen genesvitamin D receptor geneReferencesRavindra V.M., Senglaub S.S., Rattani A., Dewan M.C., Härtl R., Bisson E. et al. Degenerative Lumbar Spine Disease: Estimating Global Incidence and Worldwide Volume. Global Spine J. 2018;8(8):784–794. doi: 10.1177/2192568218770769Ravindra V.M., Senglaub S.S., Rattani A., Dewan M.C., Härtl R., Bisson E. et al. Degenerative Lumbar Spine Disease: Estimating Global Incidence and Worldwide Volume. Global Spine J. 2018;8(8):784–794. doi: 10.1177/2192568218770769Парфенов В.А., Яхно Н.Н., Давыдов О.С., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Головачева В.А. и др. Дискогенная пояснично-крестцовая радикулопатия. Рекомендации Российского общества по изучению боли (РОИБ). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(4):15–24. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-4-15-24Parfenov V.A., Yakhno N.N., Davydov O.S., Kukushkin M.L., Churyukanov M.V., Golovacheva V.A. et al. Discogenic lumbosacral radiculopathy. Recommendations of the Russian Association for the Study of Pain (RSSP). Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(4):15–24. (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-4-15-24Hoy D., Brooks P., Blyth F., Buchbinder R. The Epidemiology of low back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(6):769–81. doi: 10.1016/j.berh.2010.10.002Hoy D., Brooks P., Blyth F., Buchbinder R. The Epidemiology of low back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(6):769–81. doi: 10.1016/j.berh.2010.10.002Machado G.C., Maher C.G., Ferreira P.H., Latimer J., Koes B.W., Steff ens D., Ferreira M.L. Can Recurrence After an Acute Episode of Low Back Pain Be Predicted? Phys Ther. 2017;97(9):889–895. doi: 10.1093/ptj/pzx067Machado G.C., Maher C.G., Ferreira P.H., Latimer J., Koes B.W., Steff ens D., Ferreira M.L. Can Recurrence After an Acute Episode of Low Back Pain Be Predicted? Phys Ther. 2017;97(9):889–895. doi: 10.1093/ptj/pzx067Battié M.C., Joshi A.B., Gibbons L.E.; ISSLS Degenerative Disc Disease: What is in a Name? Degenerative Spinal Phenotypes Group. Spine (Phila Pa 1976). 2019;44(21):1523–1529. doi: 10.1097/BRS.0000000000003103Battié M.C., Joshi A.B., Gibbons L.E.; ISSLS Degenerative Disc Disease: What is in a Name? Degenerative Spinal Phenotypes Group. Spine (Phila Pa 1976). 2019;44(21):1523–1529. doi: 10.1097/BRS.0000000000003103Teles Filho R.V., Abe G.M., Daher M.T. Genetic Influence in Disc Degeneration — Systematic Review of Literature. Rev Bras Ortop (Sao Paulo). 2020;55(2):131–138. doi: 10.1055/s-0039-1692626Teles Filho R.V., Abe G.M., Daher M.T. Genetic Influence in Disc Degeneration — Systematic Review of Literature. Rev Bras Ortop (Sao Paulo). 2020;55(2):131–138. doi: 10.1055/s-0039-1692626Wáng Y.X., Wáng J.Q., Káplár Z. Increased low back pain prevalence in females than in males after menopause age: evidences based on synthetic literature review. Quant Imaging Med Surg. 2016;6(2):199–206. doi: 10.21037/qims.2016.04.06Wáng Y.X., Wáng J.Q., Káplár Z. Increased low back pain prevalence in females than in males after menopause age: evidences based on synthetic literature review. Quant Imaging Med Surg. 2016;6(2):199–206. doi: 10.21037/qims.2016.04.06Alazami A.M., Al-Qattan S.M., Faqeih E., Alhashem A., Alshammari M., Alzahrani F. et al. Expanding the clinical and genetic heterogeneity of hereditary disorders of connective tissue. Hum Genet. 2016;135(5):525–540. doi: 10.1007/s00439-016-1660-zAlazami A.M., Al-Qattan S.M., Faqeih E., Alhashem A., Alshammari M., Alzahrani F. et al. Expanding the clinical and genetic heterogeneity of hereditary disorders of connective tissue. Hum Genet. 2016;135(5):525–540. doi: 10.1007/s00439-016-1660-zKepler C.K., Ponnappan R.K., Tannoury C.A., Risbud M.V., Anderson D.G. The molecular basis of intervertebral disc degeneration. Spine J. 2013;13(3):318–30. doi: 10.1016/j.spinee.2012.12.003Kepler C.K., Ponnappan R.K., Tannoury C.A., Risbud M.V., Anderson D.G. The molecular basis of intervertebral disc degeneration. Spine J. 2013;13(3):318–30. doi: 10.1016/j.spinee.2012.12.003Kalichman L., Hunter D.J. The genetics of intervertebral disc degeneration. Associated genes. Joint Bone Spine. 2008;75(4):388–96. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.11.002Kalichman L., Hunter D.J. The genetics of intervertebral disc degeneration. Associated genes. Joint Bone Spine. 2008;75(4):388–96. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.11.002Kalb S., Martirosyan N.L., Kalani M.Y., Broc G.G., Theodore N. Genetics of the degenerated intervertebral disc. World Neurosurg. 2012;77(3–4):491–501. doi: 10.1016/j.wneu.2011.07.014Kalb S., Martirosyan N.L., Kalani M.Y., Broc G.G., Theodore N. Genetics of the degenerated intervertebral disc. World Neurosurg. 2012;77(3–4):491–501. doi: 10.1016/j.wneu.2011.07.014Pluijm S.M., van Essen H.W., Bravenboer N., Uitterlinden A.G., Smit J.H., Pols H.A., Lips P. Collagen type I alpha1 Sp1 polymorphism, osteoporosis, and intervertebral disc degeneration in older men and women. Ann Rheum Dis. 2004;63(1):71–7. doi: 10.1136/ard.2002.002287Pluijm S.M., van Essen H.W., Bravenboer N., Uitterlinden A.G., Smit J.H., Pols H.A., Lips P. Collagen type I alpha1 Sp1 polymorphism, osteoporosis, and intervertebral disc degeneration in older men and women. Ann Rheum Dis. 2004;63(1):71–7. doi: 10.1136/ard.2002.002287Tilkeridis C., Bei T., Garantziotis S., Stratakis C.A. Association of a COL1A1 polymorphism with lumbar disc disease in young military recruits. J Med Genet. 2005;42(7):e44. doi: 10.1136/jmg.2005.033225Tilkeridis C., Bei T., Garantziotis S., Stratakis C.A. Association of a COL1A1 polymorphism with lumbar disc disease in young military recruits. J Med Genet. 2005;42(7):e44. doi: 10.1136/jmg.2005.033225Toktaş Z.O., Ekşi M.Ş., Yılmaz B., Demir M.K., Özgen S., Kılıç T., Konya D. Association of collagen I, IX and vitamin D receptor gene polymorphisms with radiological severity of intervertebral disc degeneration in Southern European Ancestor. Eur Spine J. 2015;24(11):2432–41. doi: 10.1007/s00586-015-4206-5Toktaş Z.O., Ekşi M.Ş., Yılmaz B., Demir M.K., Özgen S., Kılıç T., Konya D. Association of collagen I, IX and vitamin D receptor gene polymorphisms with radiological severity of intervertebral disc degeneration in Southern European Ancestor. Eur Spine J. 2015;24(11):2432–41. doi: 10.1007/s00586-015-4206-5Jin H., van’t Hof R.J., Albagha O.M., Ralston S.H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis. Hum Mol Genet. 2009;18(15):2729–38. doi: 10.1093/hmg/ddp205Jin H., van’t Hof R.J., Albagha O.M., Ralston S.H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis. Hum Mol Genet. 2009;18(15):2729–38. doi: 10.1093/hmg/ddp205Eskola P.J., Kjaer P., Sorensen J.S., Okuloff A., Wedderkopp N., Daavittila I. et al. Gender difference in genetic association between IL1A variant and early lumbar disc degeneration: a threeyear follow-up. Int J Mol Epidemiol Genet. 2012;3(3):195–204. PMID: 23050050.Eskola P.J., Kjaer P., Sorensen J.S., Okuloff A., Wedderkopp N., Daavittila I. et al. Gender difference in genetic association between IL1A variant and early lumbar disc degeneration: a threeyear follow-up. Int J Mol Epidemiol Genet. 2012;3(3):195–204. PMID: 23050050.Janeczko Ł., Janeczko M., Chrzanowski R., Zieliński G. The role of polymorphisms of genes encoding collagen IX and XI in lumbar disc disease. Neurol Neurochir Pol. 2014;48(1):60–2. doi: 10.1016/j.pjnns.2013.04.001Janeczko Ł., Janeczko M., Chrzanowski R., Zieliński G. The role of polymorphisms of genes encoding collagen IX and XI in lumbar disc disease. Neurol Neurochir Pol. 2014;48(1):60–2. doi: 10.1016/j.pjnns.2013.04.001Solovieva S., Lohiniva J., Leino-Arjas P., Raininko R., Luoma K., Ala-Kokko L., Riihimäki H. Intervertebral disc degeneration in relation to the COL9A3 and the IL-1ss gene polymorphisms. Eur Spine J. 2006;15(5):613–9. doi: 10.1007/s00586-005-0988-1Solovieva S., Lohiniva J., Leino-Arjas P., Raininko R., Luoma K., Ala-Kokko L., Riihimäki H. Intervertebral disc degeneration in relation to the COL9A3 and the IL-1ss gene polymorphisms. Eur Spine J. 2006;15(5):613–9. doi: 10.1007/s00586-005-0988-1Eskola P.J., Lemmelä S., Kjaer P., Solovieva S., Männikkö M., Tommerup N. et al. Genetic association studies in lumbar disc degeneration: a systematic review. PLoS One. 2012;7(11):e49995. doi: 10.1371/journal.pone.0049995Eskola P.J., Lemmelä S., Kjaer P., Solovieva S., Männikkö M., Tommerup N. et al. Genetic association studies in lumbar disc degeneration: a systematic review. PLoS One. 2012;7(11):e49995. doi: 10.1371/journal.pone.0049995Xu G., Mei Q., Zhou D., Wu J., Han L. Vitamin D receptor gene and aggrecan gene polymorphisms and the risk of intervertebral disc degeneration — a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e50243. doi: 10.1371/journal.pone.0050243Xu G., Mei Q., Zhou D., Wu J., Han L. Vitamin D receptor gene and aggrecan gene polymorphisms and the risk of intervertebral disc degeneration — a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e50243. doi: 10.1371/journal.pone.0050243Cheung K.M., Chan D., Karppinen J., Chen Y., Jim J.J., Yip S.P. et al. Association of the Taq I allele in vitamin D receptor with degenerative disc disease and disc bulge in a Chinese population. Spine (Phila Pa 1976). 2006;31(10):1143–8. doi: 10.1097/01.brs.0000216530.41838.d3Cheung K.M., Chan D., Karppinen J., Chen Y., Jim J.J., Yip S.P. et al. Association of the Taq I allele in vitamin D receptor with degenerative disc disease and disc bulge in a Chinese population. Spine (Phila Pa 1976). 2006;31(10):1143–8. doi: 10.1097/01.brs.0000216530.41838.d3Vieira L.A., De Marchi P.L., dos Santos A.A., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Fonseca F.L. et al. Analysis of FokI polymorphism of vitamin D receptor gene in intervertebral disc degeneration. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(9):625–9. doi: 10.1089/gtmb.2014.0030Vieira L.A., De Marchi P.L., dos Santos A.A., Christofolini D.M., Barbosa C.P., Fonseca F.L. et al. Analysis of FokI polymorphism of vitamin D receptor gene in intervertebral disc degeneration. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(9):625–9. doi: 10.1089/gtmb.2014.0030Eser B., Cora T., Eser O., Kalkan E., Haktanir A., Erdogan M.O., Solak M. Association of the polymorphisms of vitamin D receptor and aggrecan genes with degenerative disc disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2010;14(3):313–7. doi: 10.1089/gtmb.2009.0202Eser B., Cora T., Eser O., Kalkan E., Haktanir A., Erdogan M.O., Solak M. Association of the polymorphisms of vitamin D receptor and aggrecan genes with degenerative disc disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2010;14(3):313–7. doi: 10.1089/gtmb.2009.0202Videman T., Gibbons L.E., Battié M.C., Maravilla K., Vanninen E., Leppävuori J. et al. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(3):E7–E12. doi: 10.1097/00007632-200102010-00003Videman T., Gibbons L.E., Battié M.C., Maravilla K., Vanninen E., Leppävuori J. et al. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(3):E7–E12. doi: 10.1097/00007632-200102010-00003Kawaguchi Y., Kanamori M., Ishihara H., Ohmori K., Matsui H., Kimura T. The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(11):2022–8. doi: 10.2106/00004623-200211000-00018Kawaguchi Y., Kanamori M., Ishihara H., Ohmori K., Matsui H., Kimura T. The association of lumbar disc disease with vitamin-D receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(11):2022–8. doi: 10.2106/00004623-200211000-00018Castillo-Avila R.G., González-Castro T.B., Tovilla-Zárate C.A., Juárez-Rojop I.E., López-Narváez M.L., Rodríguez-Pérez J.M., Pérez-Hernández N. The role of TaqI, ApaI and BsmI polymorphisms of VDR gene in lumbar spine pathologies: systematic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2021;30(7):2049–2059. doi: 10.1007/s00586-021-06872-7Castillo-Avila R.G., González-Castro T.B., Tovilla-Zárate C.A., Juárez-Rojop I.E., López-Narváez M.L., Rodríguez-Pérez J.M., Pérez-Hernández N. The role of TaqI, ApaI and BsmI polymorphisms of VDR gene in lumbar spine pathologies: systematic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2021;30(7):2049–2059. doi: 10.1007/s00586-021-06872-7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.