r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2022-27-6-13-21r-n-j-367Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCHES AND CASE REPORTSНейротрофический фактор мозга, глутамат и маркеры апоптоза в крови пациентов с хроническим нарушением сознанияBrain-derived neutrophic factor, glutamate and markers of apoptosis in the blood of patients with prolonged disorders of consciousnesshttps://orcid.org/0000-0001-8595-6666ДрягинаН. В.DryaginaN. V.

Дрягина Наталья Владимировна

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

nvdryagina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6362-6543КондратьеваЕ. А.KondratyevaE. A.

Санкт-Петербург, Москва

Saint Petersburg, Moscow

eak2003@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1758-9360ДенисоваА. А.DenisovaA. A.

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

a.denisova75@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5028-5938КондратьевС. А.KondratyevS. A.

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

3773717@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7648-2208КондратьевА. Н.KondratyevA. N.

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

eak2003@mail.ruРоссийский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияRussian Neurosurgical Research Institute n.a. A.L. Polenov at Almazov National Medical Research CentreRussian FederationРоссийский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологииРоссияRussian Neurosurgical Research Institute n.a. A.L. Polenov at Almazov National Medical Research Centre; Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Federal Scientifi c and Clinical Center of Intensive Care Medicine and RehabilitologyRussian FederationФГБОУ ВО «Государственный университет морского и речного флота им. адмирала С.О. Макарова»РоссияThe Admiral Makarov State University of Maritime and Inland ShippingRussian Federation2022100120232761321Copyright © Дрягина Н.В., Кондратьева Е.А., Денисова А.А., Кондратьев С.А., Кондратьев А.Н., 20232023Дрягина Н.В., Кондратьева Е.А., Денисова А.А., Кондратьев С.А., Кондратьев А.Н.Dryagina N.V., Kondratyeva E.A., Denisova A.A., Kondratyev S.A., Kondratyev A.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/367

Цель работы — провести анализ содержания факторов, обладающих нейропротекторным, нейротоксическим и апоптотическим действием, в крови пациентов с хроническим нарушением сознания (ХНС) в зависимости от уровня нарушения сознания и нейропротекторной терапии.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 53 пациента с ХНС, которые были разделены на 2 группы. В 1-ю группу отнесены 19 пациентов с вегетативным состоянием/синдромом ареактивного бодрствования (ВС/САБ), во 2-ю группу — 34 пациента с состоянием минимального сознания (СМС) «минус» и «плюс» (СМС «минус» и СМС «плюс»). Причинами нарушения сознания являлись тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ), гипоксия, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, менингоэнцефалит. При поступлении пациентов и в конце лечения (в среднем через 1 мес.) исследовали в плазме крови концентрацию нейротрофического фактора мозга (НФМ), антигена рецептора апоптоза (АРА-1), лиганда рецептора апоптоза (ЛРА) и глутамата. Группу сравнения составили 16 пациентов без нарушения сознания, оперированных по поводу ортопедической патологии, в этой группе определение параметров проводили однократно.

Результаты

Результаты. У больных с ХНС выявлено снижение уровня НФМ в сыворотке крови, которое было более выражено при нетравматическом генезе поражения мозга, чем при травматическом. Уровень НФМ достоверно повышался через 1 мес. на фоне нейропротекторной терапии. Уровень глутамата был выше у пациентов 1-й группы (ВС/САБ). Исследуемые группы больных не имели достоверных различий по содержанию факторов апоптоза.

Заключение

Заключение. У больных с ХНС выявлено снижение в крови уровня НФМ, менее выраженное при травматическом генезе поражения мозга. У пациентов, соответствующих при поступлении критериям СМС, в процессе лечения происходило достоверное повышение сывороточного уровня НФМ, что могло свидетельствовать о том, что больные с более высоким исходным уровнем сознания обладают лучшим потенциалом для реализации эффекта нейропротекторной терапии. Содержание факторов апоптоза не зависело от уровня сознания.

Aim of the work was to analyze the content of factors with neuroprotective, neurotoxic and apoptotic eff ects in the blood of patients with prolonged disorders of consciousness (pDOC), depending on the level of consciousness disorder and neuroprotective therapy.

Material and methods

Material and methods. Research included 53 patients with pDOC, who were divided into 2 groups. Group 1 included 19 vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome (VS/UWS) patients, group 2–34 minimally conscious state (MCS “minus” and “plus”) patients. Firstly at admission and then at the end of treatment course (after 1 month on average), plasma concentrations of brain neurotrophic factor (BDNF), apoptosis antigen (APO-1), apoptosisinducing ligand (Fas-L) and glutamate were studied. Control group consisted of 16 patients without measured once.

Results

Results. Decrease of BDNF serum level was revealed in patients with pDOC,which was less pronounced those who had TBI as a etiological factor of pDOC. BDNF level signifi cantly increased after a month against the background of neuroprotective therapy. Glutamate level was higher in the fi rst group (VS/UWS). No signifi cant diff erence in the content of apoptosis factors was observed.

Conclusion

Conclusion. In patients with pDOC, decrease serum BDNF level was observed, less pronounced in TBI as etiology of pDOC. In patients who matched MCS criteria at the admission, there was a signifi cant increase of BDNF serum level during treatment course, which could indicate that patients with a higher initial level of consciousness have better potential for realizing the eff ect of neuroprotective therapy. Levels of apoptosis factors did not correspond to the consciousness level.

хроническое нарушение сознаниявегетативное состояниесиндром ареактивного бодрствованиясостояние минимального сознаниянейротрофический фактор мозгафакторы апоптозаглутаматнейропротектерная терапияprolonged disorders of consciousnessvegetative state/unresponsive wakefulness syndromeminimally conscious statebrain-derived neutrophic factormarkers of apoptosisglutamateneuroprotective therapyИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-29-01066ReferencesПирадов М.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Кондратьев А.Н., Щёголев А.В., Белкин А.А. и др. Российская рабочая группа по проблемам хронических нарушений сознания. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020;14(1):5–16. https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.1.1Piradov M.A., Suponeva N.A., Voznyuk I.A., Kondratye vA.N., Shchegolev A.V., Belkin A.A. et al. Russian work group on chronic disorders of consciousness. Chronic disorders of consciousness: terminology and diagnostic criteria. The results of the fi rst meeting of the Russian Working Group for Chronic Disorders of Consciousness. Annals of clinical and experimental neurology. 2020;14(1):5–16. (In Russ.). https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.1.1Кондратьева Е.А., Яковенко И.В. Вегетативное состояние (этиология, патогенез, диагностика и лечение. СПб ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова». 2014.Kondratyeva E.A., Yakovenko I.V. Vegetative state (etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. St. Petersburg “RNHI named after prof. A.L. Polenov”. 2014. (In Russ.).Jiang W., Jin P., Wei W., Jiang W. Apoptosis in cerebrospinal fl uid as outcome predictors in severe traumatic brain injury: An observational study. Medicine (Baltimore). 2020;99(26):e20922. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020922Jiang W., Jin P., Wei W., Jiang W. Apoptosis in cerebrospinal fl uid as outcome predictors in severe traumatic brain injury: An observational study. Medicine (Baltimore). 2020;99(26):e20922. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020922Орлова А.А., Кондратьева Е.А., Дубровский Я.А., Дрягина Н.В., Вербицкая Е.В., Кондратьев С.А. и др. Метаболомное профилирование крови пациентов с хроническим нарушением сознания. Общая реаниматология. 2022;18(2):22–36. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-2-22-36Orlova A.A., Kondrat’eva E.A., Dubrovskii Y.A., Dryagina N.V., Verbitskaya E.V., Kondratev S.A. et al. Metabolomic Profi ling of the Blood of Patients with Chronic Disorders of Consciousness. Obshchaya Reanimatologiya/General Reanimatology. 2022;18(2):22–36. (In Russ. and Engl.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-2-22-36Annen J., Filippini M.M., Bonin E., Cassol H., Aubinet C., Carrière M. et al. Diagnostic accuracy of the CRS-R index in patients with disorders of consciousness. Brain Inj. 2019;33(11):1409– 1412. https://doi.org/10.1080/02699052.2019.1644376Annen J., Filippini M.M., Bonin E., Cassol H., Aubinet C., Carrière M. et al. Diagnostic accuracy of the CRS-R index in patients with disorders of consciousness. Brain Inj. 2019;33(11):1409– 1412. https://doi.org/10.1080/02699052.2019.1644376Numakawa T., Odaka H., Adachi N. Actions of brain-derived neurotrophin factor in the neurogenesis and neuronal function, and its involvement in the pathophysiology of brain diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3650. https://doi.org/10.3390/ijms19113650Numakawa T., Odaka H., Adachi N. Actions of brain-derived neurotrophin factor in the neurogenesis and neuronal function, and its involvement in the pathophysiology of brain diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3650. https://doi.org/10.3390/ijms19113650Wan R., Weigand L.A., Bateman R., Griffi oen K., Mendelowitz D., Mattson M.P. Evidence that BDNF regulates heart rate by a mechanism involving increased brainstem parasympathetic neuron excitability. J Neurochem. 2014;129(4):573–80. https://doi.org/10.1111/jnc.12656Wan R., Weigand L.A., Bateman R., Griffi oen K., Mendelowitz D., Mattson M.P. Evidence that BDNF regulates heart rate by a mechanism involving increased brainstem parasympathetic neuron excitability. J Neurochem. 2014;129(4):573–80. https://doi.org/10.1111/jnc.12656Mohammadi A., Amooeian V.G., Rashidi E. Dysfunction in brain-derived neurotrophic factor signaling pathway and susceptibility to schizophrenia, Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Curr Gene Ther. 2018;18(1):45−63. https://doi.org/10.2174/1566523218666180302163029Mohammadi A., Amooeian V.G., Rashidi E. Dysfunction in brain-derived neurotrophic factor signaling pathway and susceptibility to schizophrenia, Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Curr Gene Ther. 2018;18(1):45−63. https://doi.org/10.2174/1566523218666180302163029Failla M.D., Conley Y.P., Wagner A.K. Brain-Derived Neurotrophic Factor in TBI-related mortality: Interrelationships between Genetics and Acute Systemic and CNS BDNF Profi les. Neurorehabil Neural Repair. 2016;30(1):83–93. https://doi.org/10.1177/1545968315586465Failla M.D., Conley Y.P., Wagner A.K. Brain-Derived Neurotrophic Factor in TBI-related mortality: Interrelationships between Genetics and Acute Systemic and CNS BDNF Profi les. Neurorehabil Neural Repair. 2016;30(1):83–93. https://doi.org/10.1177/1545968315586465Massaro A.N., Wu Y.W., Bammler T.K., Comstock B., Mathur A., McKinstry R.C. et al. Plasma biomarkers of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018;194:67– 75.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.10.060Massaro A.N., Wu Y.W., Bammler T.K., Comstock B., Mathur A., McKinstry R.C. et al. Plasma biomarkers of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018;194:67– 75.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.10.060Bagnato S., Galardi G., Ribaudo F., Boccagni C., Fiorilla T.V., Rubino F. et al. Serum BDNF levels are reduced in patients with disorders of consciousness and are not modifi ed by verticalization with robot-assisted lower-limb training. Neural Plast. 2020;2020:5608145. https://doi.org/10.1155/2020/5608145Bagnato S., Galardi G., Ribaudo F., Boccagni C., Fiorilla T.V., Rubino F. et al. Serum BDNF levels are reduced in patients with disorders of consciousness and are not modifi ed by verticalization with robot-assisted lower-limb training. Neural Plast. 2020;2020:5608145. https://doi.org/10.1155/2020/5608145Кондратьева Е.А., Иванова А.О., Ярмолинская М.И., Потемкина Е.Г., Дрягина Н.В., Зыбина Н.Н., и др. Оценка структурных изменений гипофиза, особенностей гормонального статуса и лабораторных маркеров функционального состояния центральной нервной системы у пациенток с хроническим нарушением сознания. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(5):23–36. https://doi.org/10.17816/JOWD77930Kondratyeva E.A., Ivanova A.O., Yarmolinskaya M.I., Potyomkina E.G., Dryagina N.V., Zybina N.N. et al. Evaluation of structural variationsin the pituitary gland, hormonal status and laboratory markers of the central nervous system functioning in patients with chronic disorders of consciousness. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2021;70(5):23–36. (In Russ.). https://doi.org/10.17816/JOWD77930Язева Е.Г., Легостаева Л.А., Бакулин И.С., Пойдашева А.Г., Абаимов Д.А., Супонева Н.А. и др. Влияние курса нейромодуляции на профиль нейротрофических факторов у пациентов с хроническими нарушениями сознания. Вестник РГМУ. 2020;5:40–46. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.056Iazeva E.G., Legostaeva L.A., Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Abaimov D.A., Suponeva N.A. et al. Eff ect of neuromodulation on neurotrophic factors in patients with chronic disorders of consciousness. Vestnik RSMU. 2020;5:40–46. (In Russ.). https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.056Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495–516. https://doi.org/10.1080/01926230701320337Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495–516. https://doi.org/10.1080/01926230701320337Askenasy N., Yolcu E.S., Yaniv I., Shirwan H. Induction of tolerance using Fas ligand: a double-edged immunomodulator. Blood. 2005;105:1396–1404. https://doi.org/10.1182/blood-2004-06-2364Askenasy N., Yolcu E.S., Yaniv I., Shirwan H. Induction of tolerance using Fas ligand: a double-edged immunomodulator. Blood. 2005;105:1396–1404. https://doi.org/10.1182/blood-2004-06-2364Izquierdo J.M., Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R. et al. Regulation of Fas Alternative Splicing by Antagonistic Eff ects of TIA-1 and PTB on Exon Defi nition. Mol. Cell. 2005;19:475–484. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2005.06.015Izquierdo J.M., Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R. et al. Regulation of Fas Alternative Splicing by Antagonistic Eff ects of TIA-1 and PTB on Exon Defi nition. Mol. Cell. 2005;19:475–484. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2005.06.015Сергеева С.П., Савин А.А., Литвицкий П.Ф. Роль системы Fas в патогенезе ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(3–2):3–8. https://doi.org/10.17116/jnevro2016116323-8Sergeeva S.P., Savin A.A., Litvitsky P.F. A role of the Fas system in the pathogenesis of ischemic stroke. The Journal neurology and psychiatry named after S.S. Korsakova. 2016;116(3–2):3–8. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro2016116323-8Sremec J., Tomasović S., Sremec N.T., Šućur A., Košćak Lukač J., Baronica K.B. et al. Elevated Concentrations of Soluble Fas and FasL in Multiple Sclerosis Patients with Antinuclear Antibodies. J Clin Med. 2020;9(12):3845. https://doi.org/10.3390/jcm9123845Sremec J., Tomasović S., Sremec N.T., Šućur A., Košćak Lukač J., Baronica K.B. et al. Elevated Concentrations of Soluble Fas and FasL in Multiple Sclerosis Patients with Antinuclear Antibodies. J Clin Med. 2020;9(12):3845. https://doi.org/10.3390/jcm9123845Lenzlinger P.M., Marx A., Trentz O., Kossmann T., MorgantiKossmann M.C. Prolonged intrathecal release of soluble Fas following severe traumatic brain injury in humans. J Neuroimmunol. 2002;122(1−2):167−174. https://doi.org/10.1016/s0165-5728(01)00466-0Lenzlinger P.M., Marx A., Trentz O., Kossmann T., MorgantiKossmann M.C. Prolonged intrathecal release of soluble Fas following severe traumatic brain injury in humans. J Neuroimmunol. 2002;122(1−2):167−174. https://doi.org/10.1016/s0165-5728(01)00466-0Manent J.B., Represa A. Neurotransmitters and brain maturation: early paracrine actions of GABA and glutamate modulate neuronal migration. Neuroscientist. 2007;13(3):268–79. https://doi.org/10.1177/1073858406298918Manent J.B., Represa A. Neurotransmitters and brain maturation: early paracrine actions of GABA and glutamate modulate neuronal migration. Neuroscientist. 2007;13(3):268–79. https://doi.org/10.1177/1073858406298918AL-Nasser M.N., Mellor I.R., Carter W.G. Is L-Glutamate Toxic to Neurons and Thereby Contributes to Neuronal Loss and Neurodegeneration? A Systematic Review. Brain Sci. 2022;12(5):577. https://doi.org/10.3390/brainsci12050577AL-Nasser M.N., Mellor I.R., Carter W.G. Is L-Glutamate Toxic to Neurons and Thereby Contributes to Neuronal Loss and Neurodegeneration? A Systematic Review. Brain Sci. 2022;12(5):577. https://doi.org/10.3390/brainsci12050577Dorsett C.R., McGuire J.L., DePasquale E.A., Gardner A.E., Floyd C.L., McCullumsmith R.E. Glutamate neurotransmission in rodent models of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2017;34(2):263−272. https://doi.org/10.1089/neu.2015.4373Dorsett C.R., McGuire J.L., DePasquale E.A., Gardner A.E., Floyd C.L., McCullumsmith R.E. Glutamate neurotransmission in rodent models of traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2017;34(2):263−272. https://doi.org/10.1089/neu.2015.4373Piao C.S., Holloway A.L., Hong-Routson S., Wainwright M.S. Depression following traumatic brain injury in mice is associated with down-regulation of hippocampal astrocyte glutamate transporters by thrombin. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(1):58– 73. https://doi.org/10.1177/0271678X17742792Piao C.S., Holloway A.L., Hong-Routson S., Wainwright M.S. Depression following traumatic brain injury in mice is associated with down-regulation of hippocampal astrocyte glutamate transporters by thrombin. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(1):58– 73. https://doi.org/10.1177/0271678X17742792Zhou Y., Danbolt N.C. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain. J. Neural Transm. 2014;121:799–817. https://doi.org/10.1007/s00702-014-1180-8Zhou Y., Danbolt N.C. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain. J. Neural Transm. 2014;121:799–817. https://doi.org/10.1007/s00702-014-1180-8Leibowitz A., Boyko M., Shapira Y., Zlotnik A. Blood Glutamate Scavenging: Insight into Neuroprotection. Int J MolSci. 2012;13(8):10041–10066. https://doi.org/10.3390/ijms130810041Leibowitz A., Boyko M., Shapira Y., Zlotnik A. Blood Glutamate Scavenging: Insight into Neuroprotection. Int J MolSci. 2012;13(8):10041–10066. https://doi.org/10.3390/ijms130810041Kaplan-Arabaci O., Acari A., Ciftci P., Gozuacik D. Glutamate Scavenging as a Neuroreparative Strategy in Ischemic Stroke. Front Pharmacol. 2022;13:866738. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.866738Kaplan-Arabaci O., Acari A., Ciftci P., Gozuacik D. Glutamate Scavenging as a Neuroreparative Strategy in Ischemic Stroke. Front Pharmacol. 2022;13:866738. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.866738Stover J.F., Kempski O.S. Anesthesia increases circulating glutamate in neurosurgical patients. Acta Neurochir. (Wien.). 2005;147:847–853. https://doi.org/10.1007/s00701-005-0562-yStover J.F., Kempski O.S. Anesthesia increases circulating glutamate in neurosurgical patients. Acta Neurochir. (Wien.). 2005;147:847–853. https://doi.org/10.1007/s00701-005-0562-yCastillo J., Davalos A., Noya M. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids. The Lancet.1997;349:79–83.Castillo J., Davalos A., Noya M. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids. The Lancet.1997;349:79–83.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.