r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2022-27-1-94-104r-n-j-271Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCHES AND CASE REPORTSДисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в хроническом критическом состоянииMicrobiota dysfunction in patients with brain damage in chronic critical conditionhttps://orcid.org/0000-0003-3318-796XГречкоА. В.GrechkoA. V.

Москва

Moscow

agrechko@fnkcrr.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2642-8542БуяковаИ. В.BuyakovaI. V.

Буякова Ирина Владимировна — врач-невролог, научный сотрудник лаборатории метаболизма при критических состояниях

Москва

Buyakova Irina Vladimirovna — neurologist, researcher at the Laboratory of Metabolism in Critical Conditions

Moscow

bivbiv72@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2328-1610БелобородоваН. В.BeloborodovaN. V.

Москва

Moscow

nvbeloborodova@yandex.ruФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»РоссияFederal Research and Clinical Center of Resuscitation and RehabilitationRussian Federation20220703202227194104Copyright © Гречко А.В., Буякова И.В., Белобородова Н.В., 20222022Гречко А.В., Буякова И.В., Белобородова Н.В.Grechko A.V., Buyakova I.V., Beloborodova N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/271

У пациентов с тяжелым повреждением головного мозга тяжесть течения/исхода хронического критического состояния связана c дисфункцией микробиоты кишечника, что можно оценить по уровню циркулирующих в крови микробных метаболитов.

Цель исследования

Цель исследования. Установить связь динамики хронического критического состояния, развившегося вследствие тяжелого повреждения головного мозга, с дисфункцией микробиоты.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. В исследование включены 83 пациента, из них в хроническом критическом состоянии (ХКС) с последствиями ишемического/геморрагического инсульта (n = 34), черепно-мозговой травмы (n = 18), гипоксического повреждения головного мозга (n = 7), нейрохирургических вмешательств (n = 7), менингита (n = 3), и 30 здоровых людей (группа контроля). Для оценки неврологического статуса в динамике использовали шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS), шкалы FOUR, Рэнкина, индекса мобильности Ривермида. Таксономический состав микробиоты оценивали методом секвенирования по 16S рРНК и ПЦР. Дважды в неделю осуществляли мониторинг биомаркеров (ELISA Kit) и ароматических микробных метаболитов (ГХ-МС).

Результаты

Результаты. Выявлены особенности таксономического состава микробиоты кишечника у длительно болеющих пациентов с повреждением головного мозга, преобладание условно-патогенных факультативных анаэробов (Klebsiella spp., Proteus spp., Staphylococcus aureus) над пулом строгих анаэробов. Установлена связь динамики микробных метаболитов в крови и кишечнике пациентов с течением и исходом заболевания. Для пациентов с положительной клинической динамикой ХКС был характерен стабильный уровень или снижение микробных метаболитов на фоне лечения. В группе пациентов с отрицательной клинической динамикой выявлен рост уровня микробных метаболитов, особенно гидроксилированных фенилкарбоновых кислот.

Заключение

Заключение. У пациентов с повреждением головного мозга уровни циркулирующих в крови микробных метаболитов (п-гидроксифенилуксусной, фенилмолочной, п-гидроксифенилмолочной кислот) отражают степень дисфункции микробиоты и тяжесть течения ХКС, что имеет прогностическое значение.

In patients with severe brain damage, the severity of the course/outcome of a chronic critical condition is associated with dysfunction of the intestinal microbiota, which can be assessed by the level of microbial metabolites circulating in the blood.

The purpose of the study

The purpose of the study. To establish a connection between the dynamics of a chronic critical condition developed as a result of severe brain damage and microbiota dysfunction.

Patients and methods

Patients and methods. The study included 83 patients in chronic critical state (CCS) with the consequences of ischemic/ hemorrhagic stroke (n = 34), traumatic brain injury (n = 18), hypoxic brain damage (n = 7), neurosurgical interventions (n = 7), meningitis (n = 3); and 30 healthy people (control group). To assess the neurological status in dynamics, the stroke scales of the National Institutes of Health (NIHSS), the FOUR, Rankin scales, and the Rivermead Mobility Index were used. The taxonomic composition of the microbiota was evaluated by 16S rRNA sequencing and PCR. Biomarkers (by ELISA Kit) and aromatic microbial metabolites (by GC-MS) were monitored twice a week.

Results

Results. The peculiarities of the taxonomic composition of the intestinal microbiota in long-term ill patients with brain damage, the predominance of conditionally pathogenic facultative anaerobes (Klebsiella spp., Proteus spp., Staphylococcus aureus) over the pool of strict anaerobes were revealed. The relationship between the dynamics of microbial metabolites in blood and gut of patients with the course and outcome of the disease has been established. Patients with positive clinical dynamics of CCS were characterized by a stable level or decrease in microbial metabolites during treatment. In the group of patients with negative clinical dynamics, an increase in the level of microbial metabolites, especially hydroxylated phenyl carboxylic acids, was revealed.

Conclusion

Conclusion. In patients with brain damage, the levels of microbial metabolites circulating in the blood (p-hydroxyphenylacetic, phenyl-lactic, p-hydroxyphenyl-lactic acids) reflect the degree of microbiota dysfunction and the severity of the course of CCS, which is of prognostic importance.

повреждение головного мозгахроническое критическое состояниеинсультчерепно-мозговая травмамикробиотамикробные метаболитыбиомаркерыbrain damagechronic critical conditionstroketraumatic brain injurymicrobiotamicrobial metabolitesbiomarkersReferencesПетрова М.В., Сергеев И.В., Шестопалов А.Е., Лукьянец О.Б. Метаболические нарушения у пациентов, находящихся в ХКС, обусловленных последствиями черепно-мозговой травмы. Физиология и биохимия питания. 2021;90(4). https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-103-111Petrova M.V., Sergeev I.V., Shestopalov A.E., Luk’yanec O.B. Metabolicheskie narusheniya u pacientov, nahodyashchihsya v HKS, obuslovlennyh posledstviyami cherepnomozgovoj travmy. Fiziologiya i biohimiya pitaniya. 2021;90(4). (In Russ.). https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-103-111Гречко А.В., Молчанов И.В., Петрова М.В., Пряников И.В. Реабилитация пациентов в хронических критических состояниях вследствие повреждений головного мозга в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии: опыт федерального научно-клинического центра. Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2018;21(1–2):22–29. https://doi.org/10.18821/1560-9537-2018-21-1-22-29Grechko A.V., Molchanov I.V., Petrova M.V., Pryanikov I.V. Reabilitaciya pacientov v hronicheskih kriticheskih sostoyaniyah vsledstvie povrezhdenij golovnogo mozga v usloviyah otdelenij reanimacii i intensivnoj terapii: opyt federal’nogo nauchno-klinicheskogo centra. Mediko-social’naya ekspertiza i reabilitaciya. 2018;21(1–2):22–29. (In Russ.). https://doi.org/10.18821/1560-9537-2018-21-1-22-29Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015;28(2):203–209. PMID: 25830558Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015;28(2):203–209. PMID: 25830558Beloborodova N.V., Grechko A.V., Olenin A.Yu. Metabolomic discovery of microbiota dysfunction as the cause of pathology. Metabolomics — New Insights into Biology and Medicine. 2019. https://doi.org/10.5772/intechopen.87176Beloborodova N.V., Grechko A.V., Olenin A.Yu. Metabolomic discovery of microbiota dysfunction as the cause of pathology. Metabolomics — New Insights into Biology and Medicine. 2019. https://doi.org/10.5772/intechopen.87176Beloborodova N., Grechko A. “Dialogue” between the Human Microbiome and the Brain. Human Microbiome. London: IntechOpen 2021;June16:27–41. https://doi.org/10.5772/intechopen.94431Beloborodova N., Grechko A. “Dialogue” between the Human Microbiome and the Brain. Human Microbiome. London: IntechOpen 2021;June16:27–41. https://doi.org/10.5772/intechopen.94431Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология. 2016;61(3):202–208.Beloborodova N.V., Moroz V.V., Bedova A.Yu., Osipov A.A., Sarshor Yu.N., Chernevskaya E.A. Uchastie aromaticheskih mikrobnyh metabolitov v razvitii tyazheloj infekcii i sepsisa. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016;61(3):202–208. (In Russ.).Белобородова Н.В., Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гецина М.Л., Карпова О.В., Оленина Е.Г. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия. 2015;80(3):449–455.Beloborodova N.V., Moroz V.V., Osipov A.A., Bedova A.Yu., Olenin A.Yu., Gecina M.L., Karpova O.V., Olenina E.G. Normal’nyj uroven’ sepsis -associirovannyh fenilkarbonovyh kislot v syvorotke krovi cheloveka. Biohimiya. 2015;80(3):449–455. (In Russ.).Белобородова Н.В., Острова И.В. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (обзор). Общая реаниматология. 2017;13(5):121–139. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139Beloborodova N.V., Ostrova I.V. Sepsis-associirovannaya encefalopatiya (obzor). Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(5):121–139. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2017-5-121-139Белобородова Н.В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты). Общая реаниматология. 2019;15(6):62–79. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-62-79Beloborodova N.V. Metabolizm mikrobioty pri kriticheskih sostoyaniyah (obzor i postulaty). Obshchaya reanimatologiya. 2019;15(6):62–79. (In Russ). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-62-79Шендеров Б.А., Ткаченко Е.И., Лазебник Л.Б., Ардатская М.Д., Синица А.В., Захарченко М.М. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;151(3):83–92. https://e-library/ID: 35351920Shenderov B.A., Tkachenko E.I., Lazebnik L.B., Ardatskaya M.D., Sinica A.V., Zaharchenko M.M. Metabiotiki — novaya tekhnologiya profilaktiki i lecheniya zabolevanij, svyazannyh s mikroekologicheskimi narusheniyami v organizme cheloveka. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2018;151(3):83–92. (In Russ.). https://e-library/ID: 35351920Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Антонова В.В., Захарченко В.Е., Петрова М.В., Гречко А.В. Молекулярные биомаркеры прогнозирования неврологического исхода после внезапной остановки кровообращения (обзор). Общая реаниматология. 2018;14(3):68–81. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-3-68-81Golubev А.М., Kuzovlev А.N., Antonova V.V., Zakharchenko V.E., Petrova М.V., Grechko А.V. Molecular biomarkers for prediction of neurological outcome after sudden circulatory arrest. Obshchaya Reanimatologiya. 2018;14(3):68–81. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-3-68-81Зозуля С.А., Олейчик И.В., Андросова Л.В., Отман И.Н., Сарманова З.В., Столяров С.А., Бизяева А.С., Юнилайнен О.А., Клюшник Т.П. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям. Психическое здоровье. 2017;6:12–17. https://e-library/ID: 28371975Zozulya S.A., Olejchik I.V., Androsova L.V., Otman I.N., Sarmanova Z.V., Stolyarov S.A., Bizyaeva A.S., Yunilajnen O.A., Klyushnik T.P. Monitoring techeniya endogennyh psihozov po immunologicheskim pokazatelyam. Psihicheskoe zdorov’e. 2017;6:12–17. (In Russ.). https://e-library/ID: 28371975Мороз В.В., Белобородова Н.В., Бедова А.Ю., Ревельский А.И., Гецина М.Л., Осипов А.А. Разработка и адаптация к условиям клинической лаборатории методик газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови. Журнал аналитической химии. 2015;70(4):418–425. https://doi.org/10.7868/5004445021504012ХMoroz V.V., Beloborodova N.V., Bedova A.Yu., Revel’skij A.I., Gecina M.L., Osipov A.A. Razrabotka i adaptaciya k usloviyam klinicheskoj laboratorii metodik gazohromatograficheskogo opredeleniya fenilkarbonovyh kislot v syvorotke krovi. Zhurnal analiticheskoj himii. 2015;70(4):418–425. (In Russ.). https://doi.org/10.7868/5004445021504012ХМороз В.В., Белобородова Н.В., Осипов А.А., Власенко А.В., Бедова А.Ю., Паутова А.К. Фенилкарбоновые кислоты в оценке тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных в реаниматологии. Общая реаниматология. 2016;12(4):37–48.Moroz V.V., Beloborodova N.V., Osipov A.A., Vlasenko A.V., Bedova A.Yu., Pautova A.K. Fenilkarbonovye kisloty v ocenke tyazhesti sostoyaniya i effektivnosti intensivnogo lecheniya bol’nyh v reanimatologii. Obshchaya reanimatologiya. 2016;12(4):37–48. (In Russ.). https://doi.org/10.15360/1813-9779-2016-4-37-48Mima K., Nishihara R., Qian Z.R., Cao Y., Sukawa Y., Nowak J.A. et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut. 2016;65(12):1973–80. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310101Mima K., Nishihara R., Qian Z.R., Cao Y., Sukawa Y., Nowak J.A. et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut. 2016;65(12):1973–80. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310101Ploton M.C., Caseris M., Bendavid M., Jost C., PicardY., Gaschignard J., Pierron C., Canivez S., Le Dalour R., Carol A., Bidet P., Bonacorst S. Likely false-positive pneumococcal antigen test BinaxNOW due to parvimonas micra: a fourcase series. Chest. 2018;153(4):71–73. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.12.026Ploton M.C., Caseris M., Bendavid M., Jost C., PicardY., Gaschignard J., Pierron C., Canivez S., Le Dalour R., Carol A., Bidet P., Bonacorst S. Likely false-positive pneumococcal antigen test BinaxNOW due to parvimonas micra: a fourcase series. Chest. 2018;153(4):71–73. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.12.026Черневская Е.А., Меглей А.Ю., Буякова И.В., Ковалева Н.Ю., Горшков К.М., Захарченко В.Е., Белобородова Н.В. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы. Вестник Российского государственного медицинского университета, издательство РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва). 2020;5:58–65.Chernevskaya E.A., Meglej A.Yu., Buyakova I.V., Kovaleva N.Yu., Gorshkov K.M., Zaharchenko V.E., Beloborodova N.V. Taksonomicheskij disbioz mikrobioty i syvorotochnye biomarkery kak otrazhenie tyazhesti porazheniya central’noj nervnoj sistemy. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta, izdatel’stvo RNIMU im. N.I. Pirogova (Moskva). 2020;5:58–65. (In Russ.). https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.053Chernevskaya E., Klimenko N., Pautova A., Buyakova I., Tyakht A., Beloborodova N. Host-Microbiome Interactions Mediated by Phenolic Metabolites in Chronically Critically Ill Patients. Metabolites. 2021;11(2):122. https://doi.org/10.3390/metabo11020122Chernevskaya E., Klimenko N., Pautova A., Buyakova I., Tyakht A., Beloborodova N. Host-Microbiome Interactions Mediated by Phenolic Metabolites in Chronically Critically Ill Patients. Metabolites. 2021;11(2):122. https://doi.org/10.3390/metabo11020122Шендеров Б.А., Юдин С.М., Загайнова А.В., Шевырева М.П. Роль комменсальной кишечной микробиоты в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний: Akkermansia municiphila. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;11(159):4–13.Shenderov B.A., Yudin S.M., Zagajnova A.V., Shevyreva M.P. Rol’ kommensal’noj kishechnoj mikrobioty v etiopatogeneze hronicheskih vospalitel’nyh zabolevanij: Akkermansia municiphila. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2018;11(159):4–13. (In Russ.). https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-159-11-4-13Белобородова Н.В., Черневская Е.А. Перспективы микробиота-ориентированной терапии в нейрореабилитологии. Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2020;1(2):79–85.Beloborodova N.V., Chernevskaya E.A. Perspektivy mikrobiota-orientirovannoj terapii v nejroreabilitologii. Fizicheskaya i reabilitacionnaya medicina, medicinskaya reabilitaciya. 2020;1(2):79–85. (In Russ.). https://doi.org/10.36425/rehab19432Черневская Е.А., Зозуля С.А., Белобородова Н.В., Клюшник Т.П., Буякова И.В. Связь ароматических микробных метаболитов, воспалительных и аутоиммунных биомаркеров с клинической динамикой при тяжелых заболеваниях центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(7):78–85.Chernevskaya E.A., Zozulya S.A., Beloborodova N.V., Klyushnik T.P., Buyakova I.V. Svyaz’ aromaticheskih mikrobnyh metabolitov, vospalitel’nyh i autoimmunnyh biomarkerov s klinicheskoj dinamikoj pri tyazhelyh zabolevaniyah central’noj nervnoj sistemy. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(7):78–85. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202012007178

The authors declare that there are no conflicts of interest present.