r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2021-26-6-4-15r-n-j-239Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCHES AND CASE REPORTSНейропсихологические и морфометрические биомаркеры неблагоприятного прогноза у пациентов с умеренными когнитивными нарушениямиNeuropsychological and morphometric biomarkers of poor prognosis in patients with mild cognitive impairmenthttps://orcid.org/0000-0002-6914-258XСмирноваА. А.SmirnovaA. A.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-4776-2999ПраховаЛ. Н.PrakhovaL. N.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-9822-5982ИльвесА. Г.IlvesA. G.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-9333-0476СеливерстоваН. А.SeliverstovaN. A.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-1923-6112РезниковаТ. Н.ReznikovaT. N.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-0463-9832КатаеваГ. В.KataevaG. V.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-0626-9356МагоновЕ. П.MagonovE. P.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наукРоссияN.P. Bechtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of Sciences (IHB RAS)Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава РоссииРоссияFederal State Budget Institution Granov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies Ministry of Health of the Russian Federation (RRCRST)Russian FederationООО «НМЦ-Томография» (российско-финская клиника «Скандинавия»)РоссияLLC “NMTs-Tomography” (Russian-Finnish clinic “Scandinavia”)Russian Federation202106012022266415Copyright © Смирнова А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Селиверстова Н.А., Резникова Т.Н., Катаева Г.В., Магонов Е.П., 20222022Смирнова А.А., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Селиверстова Н.А., Резникова Т.Н., Катаева Г.В., Магонов Е.П.Smirnova A.A., Prakhova L.N., Ilves A.G., Seliverstova N.A., Reznikova T.N., Kataeva G.V., Magonov E.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/239Резюме

Резюме. Несмотря на широкую распространенность умеренных когнитивных нарушений (УКН), на сегодняшний день отсутствуют общепризнанные алгоритмы дифференциации синдрома и оценки прогноза дальнейшего когнитивного снижения.

Цель исследования

Цель исследования. Выявление биомаркеров неблагоприятного прогноза при различных типах УКН за счет оптимизации нейропсихологического обследования в комплексе с МРТ-морфометрией структур головного мозга.

Материал и методы

Материал и методы. Обследовано 45 пациентов (9 мужчин, 36 женщин, средний возраст 72 ± 6,7 года) с УКН согласно модифицированным критериям Петерсена и DSM-5. Всем больным проведены углубленное нейропсихологическое тестирование (УНТ), включавшее шкалу MMSE, тест 10 слов (ТДС), двойной тест (ДТ), корректурную пробу, а также высокопольная магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с морфометрией церебральных структур (FreeSurfer, FSL).

Результаты

Результаты. По MMSE УКН выявлены у 26 (58%) пациентов. В ходе УНТ в зависимости от состояния памяти у 14 участников исследования диагностирован неамнестический (НА) тип УКН, у 15 — амнестический вариант с нарушенным воспроизведением (АВ), у 16 человек — амнестический тип с дефектом первичного запоминания (АЗ). Изменения объема переднего отдела мозолистого тела (ПОМТ) были значимо связаны с показателями непосредственного воспроизведения после 4-го прочтения и отсроченного воспроизведения в общей группе УКН (rho = 0,58; 0,58; p < 0,05) и группе УКН АЗ-типа (rho = 0,6; 0,56; р < 0,05). Тест Краскела–Уоллиса выявил значимые межгрупповые различия в объемах ПОМТ, правого хвостатого ядра, коры левой гемисферы мозжечка, заднего отдела мозолистого тела и левого таламуса. При этом первые три структуры объединены в комплекс информативных признаков для дифференциации типа УКН по результатам дискриминантного анализа с пошаговым включением переменных с достижением 77,3% правильности классификации (Wilks’s Lambda: 0,35962; прибл. F (6,78) = 8,678, p < 0,001). В ходе ROC-анализа установлены пороговые значения объемов ПОМТ ≤ 0,05% и правого хвостатого ядра ≤ 0,23%, ассоциированные с дефектом запоминания у лиц с УКН при 81,25% чувствительности в обоих случаях, 62,1% и 60,7% специфичности (площадь под ROC-кривой 0,787 и 0,767; 95% ДИ 0,639–0,865 и 0,615–0,881; ОШ 7,1 и 6,7 (95% ДИ 1,6–30,6 и 1,6–29) соответственно. При включении в логит-модель обеих церебральных структур достигается в 88,6% правильность классификации, 92,6% чувствительность, 82,4% специфичность метода.

Заключение

Заключение. Показано, что разделение пациентов с УКН на группы в зависимости от состояния памяти по результатам УНТ, дополненное результатами МРТ-морфометрии церебральных структур, может стать чувствительным и специфичным инструментом для определения категории пациентов с высоким риском БА. Нейропсихологический профиль с дефектом запоминания, атрофические изменения ПОМТ и правого хвостатого ядра предложены в качестве биомаркеров неблагоприятного прогноза. Дальнейшие динамические исследования позволят уточнить информативность предложенных биомаркеров неблагоприятного прогноза, а также детализировать закономерности развития нейродегенеративного процесса.

Abstract

Abstract. Despite a high prevalence of mild cognitive impairment (MCI), there are no accepted algorithms of diff erentiating the syndrome and the prognosis evaluation of later cognitive decline at this time.

Objective

Objective. To identify biomarkers of poor prognosis in the various MCI types by optimizing neuropsychological examination in combination with MRI morphometry of brain structures.

Patients and methods

Patients and methods. We examined 45 patients (9 men, 36 women, mean age 72 ± 6.7 years) with MCI according to the modifi ed Petersen’s criteria and the DSM-5 criteria. All patients underwent the MMSE scale, the Detailed Neuropsychological Testing (DNT), which included a Ten Words Test (TWT), a “Double Test” (DT), a visual acuity test, a high-fi eld magnetic resonance imaging (MRI) of the brain with morphometry of cerebral structures (FreeSurfer, FSL).

Results

Results. According to the MMSE score, MCI were found in 26 (58%) patients. During the DNT, depending on the state of memory, 14 participants of the study identifi ed a non-amnestic type of MCI (na-MCI), 15 — an amnestic variant with impaired reproduction (ar-MCI), and 16 people — an amnestic type with a primary memory defect (apm-MCI). Volume changes of the anterior corpus callosum segment (CCA) were signifi cantly associated with the Immediate Recall after 4th reading and the Delayed Recall in the general MCI group (rho = 0.58; 0.58; p < 0.05) and the apmMCI group (rho = 0.6; 0.56; p < 0.05). Kruskal–Wallis Test showed that there were signifi cant group diff erences in the volumes of the CCA, right caudate nucleus, left cerebellar hemisphere cortex, posterior corpus callosum segment and left thalamus. At the same time, the fi rst three structures were combined into a set of informative features for differentiating the type of MCI based on the results of Forward stepwise Discriminant Analysis with a 77.3% accurate classifi cation rate (Wilks’s Lambda: 0.35962; approx. F (6.78) = 8.678, p < 0.001). ROC-analysis established the threshold values of the CCA volumes of ≤ 0.05% and the right caudate nucleus volumes of ≤ 0.23% (81.25% sensitivity in both cases; 62.1% and 60.7% specifi city; AUC 0.787 and 0.767; 95% CI 0.639–0.865 and 0.615–0.881; OR 7.1 and 6.7 (95% CI 1.6–30.6 and 1.6–29), associated with a memory defect in persons with MCI, while the ORs are 7.1 and 6.7 (95% CI 1.6–30.6 and 1.6–29), respectively. When both cerebral structures were included in the logit model, 88.6% classifi cation accuracy, 92.6% sensitivity, and 82.4% specifi city of the method were achieved.

Conclusion

Conclusion. It has been demonstrated that classifying patients into the various types of MCI based on the data of memory function refl ected by the DNT and supplemented with MRI morphometry of the brain areas may be used as a sensitive and specifi c instrument for determining the category of patients with a high risk of Alzheimer’s disease. A neuropsychological profi le with a defect in primary memory, atrophic changes in anterior segment of the corpus callosum and the right caudate nucleus have been proposed as biomarkers of poor prognosis. Further longitudinal studies are necessary to clarify the proposed biomarkers of poor prognosis information and to detail the mechanisms of the neurodegenerative process.

умеренные когнитивные нарушенияамнестический синдромнейропсихологическое тестированиеморфометриямагнитно-резонансная томографияцереброваскулярные заболеванияхроническая ишемия головного мозгаболезнь Альцгеймераmild cognitive impairmentamnestic syndromeneuropsychological testingmorphometrymagnetic resonance imagingcerebrovascular diseaseschronic cerebral ischemiaAlzheimer’s diseaseReferencesЕмелин А.Ю. Возможности диагностики и лечения когнитивных нарушений на недементных стадиях. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(5):78–83.. https:// doi.org/10.14412/2074-2711-2020-5-78-83Emelin A.Yu. The possibilities of diagnosing and treating cognitive impairment at non-dementia stages. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(5):78–83. (In Russ.). https:// doi.org/10.14412/2074-2711-2020-5-78-83Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J., Getchius T.S.D., Ganguli M., Gloss D. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 201816;90(3):126–135. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004826Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J., Getchius T.S.D., Ganguli M., Gloss D. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 201816;90(3):126–135. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004826Захаров В.В., Вознесенская Т.Г. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты. М.: МЕДпресс-информ, 2018:320 с.Zakharov V.V., Voznesenskaya T.G. Neuropsychiatric disorders: diagnostic tests. Moscow: MEDpress-inform, 2018:320 p. (In Russ.).Левин О.С. Преддементные нейрокогнитивные нарушения у пожилых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(9–2):10–17. https://doi.org/10.17116/ jnevro201911909210Levin O.S. Predementia neurocognitive impairment in the elderly. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(9–2):10–17. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ jnevro201911909210Литвиненко И.В., Красаков И.В., Бисага Г.Н., Скулябин Д.И., Полтавский И.Д. Современная концепция патогенеза нейродегенеративных заболеваний и стратегия терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6–2):3–10. https://doi.org/10.17116/ jnevro2017117623-10Litvinenko I.V., Krasakov I.V., Bisaga G.N., Skulyabin I.D., Poltavsky I.D. Modern conception of the pathogenesis of neurodegenerative diseases and therapeutic strategy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(6–2):3–10. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ jnevro2017117623-10Petersen R.C. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn). 2016;22(2 Dementia):404–18. https://doi.org/10.1212/ CON.0000000000000313Petersen R.C. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn). 2016;22(2 Dementia):404–18. https://doi.org/10.1212/ CON.0000000000000313Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 2004;256(3):183–94. https://doi.org/10.1111/ j.1365-2796.2004.01388.xPetersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 2004;256(3):183–94. https://doi.org/10.1111/ j.1365-2796.2004.01388.xAmerican Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fi fth edition. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2013.American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fi fth edition. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2013.Мучник Л.С, Смирнов В.М. «Двойной» тест для исследования кратковременной памяти. Психологический эксперимент в неврологической и психиатрической клинике. Сборник научных трудов НИПНИ им. В.М. Бехтерева. 1969;46:283–294.Muchnik L.S., Smirnov V.M. “Double Test” for the study of short-term memory. Psychological experiment in a neurological and psychiatric clinic. Сollection of scientifi c works of the NRPNI of V.M. Bekhterev. 1969;46:283–294. (In Russ.).Лурия А.Р. Альманах психологических тестов. М., 1995:92–Luriya A.R. Almanac of psychological tests. Moscow, 1995:92–94. (In Russ.).Генкин А.А., Медведев В.И., Шек М.П. Некоторые принципы построения корректурных таблиц для определения скорости переработки информации. Вопросы психологии. 1963;1:104–107.Genkin A.A., Medvedev V.I., Shek M.P. Some principles for constructing correction tables to determine the speed of information processing. Psychology issues (Voprosy Psikhologii). 1963;1:104–107. (In Russ.).Магонов Е.П, Прахова Л.Н, Ильвес А.Г, Катаева Г.В, Трофимова Т.Н. Автоматическая сегментация МРТ-изображений головного мозга: методы и программное обеспечение. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2014;6(3):73–77. https://doi. org/10.22328/2077-9828-2014-6-3-73-77Magonov E.P., Prakhova L.N., Ilves A.G., Kataeva G.V., Trofi mova T.N. Automatic segmentation of brain MRI images: methods and software. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2014;6(3):73–77. (In Russ.). https://doi. org/10.22328/2077-9828-2014-6-3-73-77Гуторова Д.А, Васенина Е.Е, Левин О.С. Скрининг когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста с помощью шкалы 3-КТ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(6–2):35–40. https://doi.org/10.17116/ jnevro20161166235-40Gutorova D.A., Vasenina E.E., Levin O.S. Screening of cognitive impairment in the old and old-old population with the 3-CT scale. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2016;116(6–2):35–40. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ jnevro20161166235-40Belleville S., Fouquet C., Hudon C., Zomahoun H.T.V., Croteau J.; Consortium for the Early Identifi cation of Alzheimer’s disease-Quebec. Neuropsychological Measures that Predict Progression from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer’s type dementia in Older Adults: a Systematic Review and Meta- Analysis. Neuropsychol Rev. 2017;27(4):328–353. https://doi. org/10.1007/s11065-017-9361-5Belleville S., Fouquet C., Hudon C., Zomahoun H.T.V., Croteau J.; Consortium for the Early Identifi cation of Alzheimer’s disease-Quebec. Neuropsychological Measures that Predict Progression from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer’s type dementia in Older Adults: a Systematic Review and Meta- Analysis. Neuropsychol Rev. 2017;27(4):328–353. https://doi. org/10.1007/s11065-017-9361-5Radanovic M., Pereira F.R., Stella F., Aprahamian I., Ferreira L.K., Forlenza O.V., Busatto G.F. White matter abnormalities associated with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a critical review of MRI studies. Expert Rev Neurother. 2013;13(5):483–93. https://doi.org/10.1586/ern.13.45 PMID: 23621306Radanovic M., Pereira F.R., Stella F., Aprahamian I., Ferreira L.K., Forlenza O.V., Busatto G.F. White matter abnormalities associated with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a critical review of MRI studies. Expert Rev Neurother. 2013;13(5):483–93. https://doi.org/10.1586/ern.13.45 PMID: 23621306Pirttilä T., Järvenpää R., Laippala P., Frey H. Brain atrophy on computerized axial tomography scans: interaction of age, diabetes and general morbidity. Gerontology. 1992;38(5):285–91. https://doi.org/10.1159/000213342Pirttilä T., Järvenpää R., Laippala P., Frey H. Brain atrophy on computerized axial tomography scans: interaction of age, diabetes and general morbidity. Gerontology. 1992;38(5):285–91. https://doi.org/10.1159/000213342Mito R., Raff elt D., Dhollander T., Vaughan D.N., Tournier J.D., Salvado O. et al. Fibre-specifi c white matter reductions in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Brain. 2018;141(3):888–902. https://doi.org/10.1093/brain/ awx355Mito R., Raff elt D., Dhollander T., Vaughan D.N., Tournier J.D., Salvado O. et al. Fibre-specifi c white matter reductions in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Brain. 2018;141(3):888–902. https://doi.org/10.1093/brain/ awx355Mak E., Gabel S., Mirette H., Su L., Williams G.B., Waldman A., et al. Structural neuroimaging in preclinical dementia: From microstructural defi cits and grey matter atrophy to macroscale connectomic changes. Ageing Res Rev. 2017;35:250–264. https:// doi.org/10.1016/j.arr.2016.10.001Mak E., Gabel S., Mirette H., Su L., Williams G.B., Waldman A., et al. Structural neuroimaging in preclinical dementia: From microstructural defi cits and grey matter atrophy to macroscale connectomic changes. Ageing Res Rev. 2017;35:250–264. https:// doi.org/10.1016/j.arr.2016.10.001Elahi S., Bachman A.H., Lee S.H., Sidtis J.J., Ardekani B.A.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Corpus callosum atrophy rate in mild cognitive impairment and prodromal Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;45(3):921–31. https:// doi.org/10.3233/JAD-142631Elahi S., Bachman A.H., Lee S.H., Sidtis J.J., Ardekani B.A.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Corpus callosum atrophy rate in mild cognitive impairment and prodromal Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;45(3):921–31. https:// doi.org/10.3233/JAD-142631Wang X.D., Ren M., Zhu M.W., Gao W.P., Zhang J., Shen H. et al. Corpus callosum atrophy associated with the degree of cognitive decline in patients with Alzheimer’s dementia or mild cognitive impairment: a meta-analysis of the region of interest structural imaging studies. J Psychiatr Res. 2015;63:10–9. https://doi. org/10.1016/j.jpsychires.2015.02.005Wang X.D., Ren M., Zhu M.W., Gao W.P., Zhang J., Shen H. et al. Corpus callosum atrophy associated with the degree of cognitive decline in patients with Alzheimer’s dementia or mild cognitive impairment: a meta-analysis of the region of interest structural imaging studies. J Psychiatr Res. 2015;63:10–9. https://doi. org/10.1016/j.jpsychires.2015.02.005Mangalore S., Mukku S.S.R., Vankayalapati S., Sivakumar P.T., Varghese M. Shape Profi le of Corpus Callosum As a Signature to Phenotype Diff erent Dementia. J Neurosci Rural Pract. 2021;12(1):185–192. https://doi.org/10.1055/s-0040-1716805Mangalore S., Mukku S.S.R., Vankayalapati S., Sivakumar P.T., Varghese M. Shape Profi le of Corpus Callosum As a Signature to Phenotype Diff erent Dementia. J Neurosci Rural Pract. 2021;12(1):185–192. https://doi.org/10.1055/s-0040-1716805Aboitiz F., Scheibel A.B., Fisher R.S., Zaidel E. Fiber composition of the human corpus callosum. Brain Res. 1992;598(1– 2):143–53. https://doi.org/10.1016/0006-8993(92)90178-cAboitiz F., Scheibel A.B., Fisher R.S., Zaidel E. Fiber composition of the human corpus callosum. Brain Res. 1992;598(1– 2):143–53. https://doi.org/10.1016/0006-8993(92)90178-cCover G.S., Herrera W.G., Bento M.P., Appenzeller S., Rittner L. Computational methods for corpus callosum segmentation on MRI: A systematic literature review. Comput Methods Programs Biomed. 2018;154:25–35. https://doi.org/10.1016/j. cmpb.2017.10.025Cover G.S., Herrera W.G., Bento M.P., Appenzeller S., Rittner L. Computational methods for corpus callosum segmentation on MRI: A systematic literature review. Comput Methods Programs Biomed. 2018;154:25–35. https://doi.org/10.1016/j. cmpb.2017.10.025Tuokkola T., Karrasch M., Koikkalainen J., Parkkola R., Lötjönen J., Löyttyniemi E. et al. Association between Deep Gray Matter Changes and Neurocognitive Function in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: A TensorBased Morphometric MRI Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2019;48(1–2):68–78. https://doi.org/10.1159/000502476Tuokkola T., Karrasch M., Koikkalainen J., Parkkola R., Lötjönen J., Löyttyniemi E. et al. Association between Deep Gray Matter Changes and Neurocognitive Function in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: A TensorBased Morphometric MRI Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2019;48(1–2):68–78. https://doi.org/10.1159/000502476Cho H., Kim J.H., Kim C., Ye B.S., Kim H.J., Yoon C.W. et al. Shape changes of the basal ganglia and thalamus in Alzheimer’s disease: a three-year longitudinal study. J Alzheimers Dis. 2014;40(2):285–95. https://doi.org/10.3233/JAD-132072Cho H., Kim J.H., Kim C., Ye B.S., Kim H.J., Yoon C.W. et al. Shape changes of the basal ganglia and thalamus in Alzheimer’s disease: a three-year longitudinal study. J Alzheimers Dis. 2014;40(2):285–95. https://doi.org/10.3233/JAD-132072de Oliveira M.S., Balthazar M.L., D’Abreu A., Yasuda C.L., Damasceno B.P., Cendes F., Castellano G. MR imaging texture analysis of the corpus callosum and thalamus in amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(1):60–6. https://doi.org/10.3174/ajnr. A2232de Oliveira M.S., Balthazar M.L., D’Abreu A., Yasuda C.L., Damasceno B.P., Cendes F., Castellano G. MR imaging texture analysis of the corpus callosum and thalamus in amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(1):60–6. https://doi.org/10.3174/ajnr. A2232de Flores R., La Joie R., Chételat G. Structural imaging of hippocampal subfi elds in healthy aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2015;19(309):29–50. https://doi.org/10.1016/j. neuroscience.2015.08.033de Flores R., La Joie R., Chételat G. Structural imaging of hippocampal subfi elds in healthy aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2015;19(309):29–50. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.08.033

The authors declare that there are no conflicts of interest present.