r-n-jРоссийский неврологический журналRussian neurological journal2658-79472686-7192МИА10.30629/2658-7947-2019-24-3-31-36r-n-j-14Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL RESEARCH AND SURVEILLANCEРАЗНООБРАЗИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ МУТАЦИЯХ В ГЕНЕ DYNC1H1VARIETY OF CLINICAL MANIFESTATIONS IN MUTATIONS IN THE DYNC1H1 GENEhttps://orcid.org/0000-0002-5819-4835ШарковаИ. В.SharkovaI. V.

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-консультативного отдела

Ph.D., leading researcher in scientific-advisory department

sharkovainna@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5374-8547ШаталовП. А.ShatalovP. A.

руководитель отдела диагностики наследственных заболеваний

head of the Departament of Hereditary Diseases Diagnostics

https://orcid.org/0000-0001-5602-2805ДадалиЕ. Л.DadaliE. L.

д.м.н., руководитель научно-консультативного отделаФБГНУ «Медикогенетический научный центр», профессор, кафедры молекулярной и клеточной генетики МБФ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

MD, professor indepartment of Molecular and Cell Genetics of the Medical and Biological Faculty of Pirogov Russian National Research Medical University, head of the scientific advisory departmentof the Research Center of Medical Genetics

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Center of Medical GeneticsRussian FederationООО «Генотек»РоссияLLC «Genotek»Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр»; Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияResearch Center of Medical Genetics; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation201903092019033136Copyright © Шаркова И.В., Шаталов П.А., Дадали Е.Л., 20192019Шаркова И.В., Шаталов П.А., Дадали Е.Л.Sharkova I.V., Shatalov P.A., Dadali E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.r-n-j.com/jour/article/view/14

Введение. К настоящему времени известен ряд наследственных заболеваний, за возникновение которых ответственны гетерозиготные мутации в гене DYNC1H1. Считается, что формирование разнообразных клинических проявлений обусловлено различным влиянием мутаций на функцию его белкового продукта. Результаты. Представлены клинико-генетические характеристики российских больных с двумя вариантами заболеваний - спинальной мышечной атрофии с преимущественным поражением нижних конечностей (СМАНК) и умственной отсталости тип 13 (УО13) в сочетании с пороками развития головного мозга и эпилепсией - обусловленных вновь выявленными мутациями в гене DYNC1H1. Заключение. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что мутации, нарушающие аминокислотную последовательность хвостового домена динеина приводят к возникновению СМАНК, а моторного домена – к УО13. Выраженная генетическая гетерогенность УО и СМАНК, отсутствие специфических клинических маркеров и мажорных мутаций в гене DYNC1H1, а также в других генах, ответственных за возникновение этих групп заболеваний обуславливает необходимость в качестве основного метода их диагностики использовать секвенирование экзома или генома с анализом ДНК больного и его родителей.

Introduction. To date, DYNC1H1 gene mutations are known for large number of hereditary diseases. It is believed that different mutations have variable effects to protein function and, accordingly, to various clinical manifestations. Results. There are a clinical and genetic characteristics of two Russian patients with two types of diseases: spinal muscular atrophy with predominant lesion of the lower extremities (SMALED) and non-syndromic mental retardation type 13 (MR13) in combination with a brain malformations and epilepsy due to newly identified mutations in the DYNC1H1 gene. Conclusion There is some evidence in support of the hypothesis that the amino acid sequence changing in the tail domain of dynein lead to the appearance of SMALED, and in the motor domain lead to MR13. Exome or genome sequencing are required as the main method for their diagnosis due to the high genetic heterogeneity of non-syndromic MR and SMALED, the lack of specific clinical markers and hotspot mutations in the DYNC1H1 gene.

спинальная мышечная атрофия с преимущественным поражением ногумственная отсталость 13-го типадинеинсеквенирование экзомаspinal muscular atrophy with predominant lesion of the legsmental retardation type 13dyneinexome sequencingSMALEDИсследование не имело спонсорской поддержки.The study had no sponsorship.ReferencesVan der Vleuten A.J., van Ravenswaaij-Arts C.M., Frijns C.J. et al. Localisation of the gene for a dominant congenital spinal muscular atrophy predominantly affecting the lower limbs to chromosome 12q23-q24. Eur J Hum Genet. 1998;6:376–382. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200229.Van der Vleuten A.J., van Ravenswaaij-Arts C.M., Frijns C.J. et al. Localisation of the gene for a dominant congenital spinal muscular atrophy predominantly affecting the lower limbs to chromosome 12q23-q24. Eur J Hum Genet. 1998;6:376–382. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200229.Harms M.B., Allred P., Gardner R., et al. Dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance: Linkage to 14q32. Neurology. 2010;75(6):539–546. https://doi. org/10.1212/WNL.0b013e3181ec800c.Harms M.B., Allred P., Gardner R., et al. Dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance: Linkage to 14q32. Neurology. 2010;75(6):539–546. https://doi. org/10.1212/WNL.0b013e3181ec800c.Tsurusaki Y., Saitoh S., Tomizawa K. et al. A DYNC1H1 mutation causes a dom-inant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance. Neurogenetics. 2012;13(4):327–332. https://doi.org/10.1007/s10048-012-0337-6.Tsurusaki Y., Saitoh S., Tomizawa K. et al. A DYNC1H1 mutation causes a dom-inant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance. Neurogenetics. 2012;13(4):327–332. https://doi.org/10.1007/s10048-012-0337-6.Willemsen M.H., Vissers L.E., Willemsen M.A. et al. Mutations in DYNC1H1 cause severe intellectual disability with neuronal migration defects. J Med Genet. 2012;49(3):179–183. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100542.Willemsen M.H., Vissers L.E., Willemsen M.A. et al. Mutations in DYNC1H1 cause severe intellectual disability with neuronal migration defects. J Med Genet. 2012;49(3):179–183. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100542.Poirier K., Lebrun N., Broix L., Tian G. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nat Genet. 2013 Jun; 45(6): 10.1038/ng.2613. https://doi.org/0.1038/ng.2613.Poirier K., Lebrun N., Broix L., Tian G. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nat Genet. 2013 Jun; 45(6): 10.1038/ng.2613. https://doi.org/0.1038/ng.2613.Fiorillo C., Moro F., Yi J. et al. Novel dynein DYNC1H1 neck and motor do-main mutations link distal spinal muscular atrophy and abnormal cortical development. Hum Mutat. 2014;35(3):298–302. https://doi.org/10.1002/humu.22491.Fiorillo C., Moro F., Yi J. et al. Novel dynein DYNC1H1 neck and motor do-main mutations link distal spinal muscular atrophy and abnormal cortical development. Hum Mutat. 2014;35(3):298–302. https://doi.org/10.1002/humu.22491.Allan V.J. Cytoplasmic dynein. Biochem Soc Trans. 2011,39(5):1169–1178. https://doi.org/10.1042/BST0391169.Allan V.J. Cytoplasmic dynein. Biochem Soc Trans. 2011,39(5):1169–1178. https://doi.org/10.1042/BST0391169.Schiavo G., Greensmith L., Hafezparast M., Fisher E.M. Cytoplasmic dynein heavy chain: The servant of many masters. Trends Neurosci. 2013;36(11):641–651. https://doi. org/10.1016/j.tins.2013.08.001.Schiavo G., Greensmith L., Hafezparast M., Fisher E.M. Cytoplasmic dynein heavy chain: The servant of many masters. Trends Neurosci. 2013;36(11):641–651. https://doi. org/10.1016/j.tins.2013.08.001.Weedon M.N., Hastings R., Caswell R., et al. Exome sequencing identifies a DYNC1H1 mutation in a large pedigree with dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Am J Hum Genet. 2011;89(2):308–312. https://doi.org/10.1016/j. ajhg.2011.07.002.Weedon M.N., Hastings R., Caswell R., et al. Exome sequencing identifies a DYNC1H1 mutation in a large pedigree with dominant axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Am J Hum Genet. 2011;89(2):308–312. https://doi.org/10.1016/j. ajhg.2011.07.002.Strickland A.V., Schabhuttl M., Offenbacher H. et al. Mutation screen reveals novel variants and expands the phenotypes associated with DYNC1H1. J. Neurol. 2015;262:2124–2134. https://doi.org/10.1007/s00415-015-7727-2.Strickland A.V., Schabhuttl M., Offenbacher H. et al. Mutation screen reveals novel variants and expands the phenotypes associated with DYNC1H1. J. Neurol. 2015;262:2124–2134. https://doi.org/10.1007/s00415-015-7727-2.Gelineau-Morel R., Lukacs M., Weave N. Stottmann Congenital Cataracts and Gut Dysmotility in a DYNC1H1 Dyneinopathy Patient. Genes (Basel). 2016 Oct; 7(10): 85. https://doi.org/10.3390.Gelineau-Morel R., Lukacs M., Weave N. Stottmann Congenital Cataracts and Gut Dysmotility in a DYNC1H1 Dyneinopathy Patient. Genes (Basel). 2016 Oct; 7(10): 85. https://doi.org/10.3390.Lipka J., Kuijpers M., Jaworski J., Hoogenraad C.C. Mutations in cytoplasmic dynein and its regulators cause malformations of cortical development and neurodegenerative diseases. Biochem Soc Trans. 2013;41(6):1605–1612. https://doi.org/10.1042/ BST20130188.Lipka J., Kuijpers M., Jaworski J., Hoogenraad C.C. Mutations in cytoplasmic dynein and its regulators cause malformations of cortical development and neurodegenerative diseases. Biochem Soc Trans. 2013;41(6):1605–1612. https://doi.org/10.1042/ BST20130188.Beecroft S.J., McLean C.A., Delatycki M.B. et al. Expanding the phenotypic spectrum associated with mutations of DYNC1H1. Neuromuscular disorders. 2017; 27(7): 607–615. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.04.011.Beecroft S.J., McLean C.A., Delatycki M.B. et al. Expanding the phenotypic spectrum associated with mutations of DYNC1H1. Neuromuscular disorders. 2017; 27(7): 607–615. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.04.011.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.